小燕子
Cellular stress signaling activates type-I IFN response through FOXO3-regulated lamin posttranslational modification.
神经干细胞/祖细胞(NSPC)在生命周期中会持续存在，同时会遇到来自年龄或损伤的持续挑战，如氧化应激升高等与脑环境有关的变化。但氧化应激如何调节NSPC及其神经源性分化尚不清楚。在此，我们报道了大幅度增加的细胞氧化应激通过诱导Forkhead box蛋白O3(FOXO 3)介导的cGAS/SING和Ⅰ型干扰素(IFN-I)反应来调节神经源性分化。我们发现氧化应激激活FOXO 3及其转录目标甘氨酸-N-甲基转移酶(GNMT)，其上调触发S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的耗竭，这是甲基转移反应的关键辅底物。我们机械地证明，细胞内SAM的可用性降低会破坏核层蛋白的羧甲基化和成熟，从而导致染色质片段的胞质释放，进而激活cGAS/stn-IFN-Ⅰ级联，从而抑制神经源性分化。我们的研究结果表明FOXO3-GNMT/SAM-lamin-cGAS/sting-IFN-I信号级联是一种调节长期再生潜能的关键应激反应程序。
高氧化还原电位介导的细胞应激激活IFN-I通路。
FOXO 3是ros诱导的IFN-i反应所必需的。
氧化FOXO_3激活IFN-Ⅰ反应。
氧化应激所致的失活层蛋白处理可引起IFN-I反应。
活性氧诱导的细胞内SAM耗竭破坏层蛋白成熟。
ROS通过GNMT调节细胞内SAM。
氧化还原应激通过FOXO_3调控的GNMT表达调节NSPC神经源性电位。
🔺Fig. 1：高氧化还原电位下细胞应激反应激活IFN-I反应。
🔺Fig. 2：FOXO 3对活性氧诱导的IFN-I反应是必需的。
🔺Fig. 3：FOXO 3在Cys 31处的氧化激活IFN-I反应。
🔺Fig. 4：缺陷的核膜加工导致氧化应激下的核泄漏。
🔺Fig. 5：应力耗尽的细胞内SAM通过层粘连蛋白B1成熟失败导致核泄漏。
🔺Fig. 6：应激诱导的GNMT使细胞内SAM减少。
🔺Fig. 7：氧化还原应激通过调节SAM水平影响NSPC的神经源性潜能。
与我们的发现一致，先前的衰老研究报告说，通过饮食限制其前体蛋氨酸来降低全身SAM水平，对延长哺乳动物的寿命和改善组织功能是有效的。60。参与FOXO3-GNMT/SAM-lamin-IFN-I对急性应激条件的反应，很可能保护生物体免受长期再生潜能的损失。然而，这种保护机制可能通过增加静止和减少慢性病理应激刺激下的分化潜能来驱动干细胞功能障碍。总之，我们的发现揭示了在病理生理条件下氧化应激如何触发IFN-I反应介导的细胞保护反应和稳态的分子机制。
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