最近几年,免疫治疗在癌症病人中应用越来越广泛,不仅仅肺癌,像胃癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌、肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等等实体瘤都有相应的免疫治疗药物获得指南推荐使用。我们现在所说的免疫治疗是狭义的免疫治疗,即针对PD1/PD-L1的免疫检查点抑制剂。
单抗类免疫检查点抑制剂:包括PD-1/PD-L1抑制剂、抗CTLA-4的特异性单克隆抗体(伊匹木单抗)、LAG-3抗体等。
细胞治疗:包括CAR-T、生物治疗,自体树突状细胞(DC)刺激CIK细胞(DC-CIK细胞)等等。
癌症疫苗:比如宫颈癌疫苗等。
PD1检查点号称“免疫刹车”,而今天我们要讲的是另一个“免疫刹车”——LAG-3(淋巴细胞激活基因3)。LAG-3是目前不少研究癌症免疫疗法的公司所关注的创新靶点,但它从诞生至今已有约30年的历史。
与PD-1和CTLA-4类似,LAG-3在幼稚T细胞表面并不表达。但随着抗原的刺激,它会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达,而表达水平越高,其免疫抑制力也越强。所以,理论上来说,抑制LAG-3可以重塑耗竭T细胞的活力,但LAG-3总体重塑活力的程度不如PD-1。
此后的临床试验也证实这一点,2013年,研究人员们用LAG-3抑制剂来治疗黑色素瘤,但很快发现它不能缩小肿瘤的体积,靶向LAG-3的单独疗法活性非常有限。
于是,研究者想到组合疗法,将PD1抑制剂联合使用LAG-3抑制剂。2021年,百时美施贵宝公司在ASCO的摘要中公布了其2/3期临床试验的结果,表明LAG-3抑制剂relatlimab与Opdivo(O药)的联合与O药单药相比,在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中,表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期(PFS)获益。
接受联合治疗的患者中位PFS显著延长,为10.12个月,而接受O药单药的患者为4.63个月。relatlimab成为了首个问世的LAG-3抗体。
除了relatlimab之外,IMP321是另一款LAG-3抑制剂。IMP321利用LAG-3可与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性,使得抗肿瘤细胞的扩增,并将抗原呈递给适应性免疫系统,激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。
2021年,FDA授予可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod alpha(IMP321)的快速通道称号,用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的二线治疗。
最近,美国FDA授予Eftilagimod Alpha(Efti,IMP321)快速通道资格,联合Keytruda(帕博利珠单抗)一线治疗非小细胞肺癌。这一获审是基于TACTI-002/KEYNOTE-798的II期研究数据,Efti与Keytruda联用,一线治疗NSCLC患者达到38.6%的客观缓解率,中位无进展生存期为6.9个月。在PD-L1阴性患者中,这一款组合疗法也达到了28.1%的客观缓解率。
联合治疗是抗肿瘤的核心,无论是化疗联合免疫、靶免联合,还是免疫与免疫联合,其目的都是希望获得疗效的最大化,LAG-3抑制优势人群是哪些,靶标是什么,还需要更多临床试验来验证。
本文图片来源:摄图网
胡洋
上海市肺科医院
呼吸与危重症医学科 副主任医师
简介:中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员,中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员,头条防疫专家团专家,字节跳动专家顾问团成员。
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