来诊的小宇24岁，是咨询胎儿安全问题的。末次月经是2023年7月10日，7月13日开始服异维A酸24天，痤疮没了，脸蛋光滑了。月经推迟第4天自己验尿阳性，看了一些文章，说致畸性很大，这个胎儿能要吗？
首先，看药物说明书。中文2015年最新版药物说明书，药物说明书标题下的第一句话，就是黑体字“禁忌及警告”：本品可致出生缺陷，万勿妊娠。其语气极为强烈，几乎打消了所有人期保留胎儿的丝毫幻想。
药物说明书还列举了服用异维A酸后已证实的出生缺陷，如胎儿大脑、面部、腭、耳朵、心脏、胸腺和脊髓的发育异常，表明其多发性致畸的特点。
自1984年上市以来，至2023年中国发表的专家共识及其引用的全面文献，均表明异维A酸致畸性十分强烈。对加拿大1996-2011年59271例接受异维A酸治疗的女性，用药期间妊娠发生率为3.1-6.2‰，治疗后3.5年内妊娠发生率则为24.9‰；妊娠结局方面，1331（90.4%）发生自然流产或选择了人工流产，对118例活产儿随访1年，11例（9.3%）存在先天性畸形。
1995年的一项研究分析了妊娠期异维A酸暴露后的结局，398例接受异维A酸治疗的女性中，130例在开始服药时已经妊娠，其中65例甚至已经妊娠3周，随访到的151例新生儿中，先天性畸形71例（47%），畸形以外异常8例（5%），其出生缺陷发生率远远高于人群水平。
评估孕早期用药的安全性时，常用到“全或无”理论。超声与血HCG水平确定妊娠时限为受精2周内时，药物作用于胚胎主要有两种结局：药物完全或部分性破坏胚胎导致胚胎早期死亡；或者药物仅损害少量胚胎细胞或完全无损害，胚胎正常生长发育。大多数药物是符合这种理论的。
具体到某种药物，则还要理清药物致畸靶器官、靶器官受累敏感期与药物暴露时间是否重叠、药物暴露的剂量（总剂量与半衰期）等细节。但是，异维A酸不适用于“全或无”的理论，因为该药致畸性强、畸形多发，可导致智力异常（目前还无法检测胎儿的智力）。
异维A酸容易在脂肪内蓄积，末次服药后，理论计算约需14天才被清除，部分女性甚至需35天。其他不适合该理论的，还包括利巴韦林、麻疹、风疹、腮腺炎疫苗。
育龄期女性口服异维A酸期间，必须双措施避孕与长程避孕。
1.双措施避孕：
强烈建议异维A酸治疗期间采取两种以上有效避孕手段，且至少一种为主要推荐的避孕方式，如新型短效口服避孕药、节育器，或男用避孕套。因为服用异维A酸时，激素避孕药（包括短效避孕药中的乙炔雌二醇、紧急避孕药中的左炔诺孕酮）的浓度会降低，导致避孕失败。
2.长程避孕：
由于药物半衰期长，可在体内蓄积，为确保胚胎、胎儿无暴露，药物说明书及2012年美国FDA的要求是停药后需要至少避孕1个月；2023年FDA的要求仍是如此。异维A酸治疗第三个月和第六个月的月经周期紊乱发生率可达32.2%、42.1%，月经不规则的情况下，意外受孕的机会将明显提高。
鉴别上述研究均是基于欧美人群的，我国的要求则更为谨慎，2023年专家共识及中文药物说明书，均要求育龄期女性在用药前后各3个月、治疗期间严格避孕。
因此，针对本文的病例，患者在未停药情况下受孕，致畸风险极高，建议优先考虑尽早终止妊娠。
与药物说明书意见相反的是，对于男性，2023年专家共识认为，暂无证据表明异维A酸会对造成生育能力损害。研究表明，异维A酸用药后平均精子浓度、每次射精的平均精子数量、前向运动精子比率、每次射精的平均前向运动精子数量和平均精子活力均显著更高。
虽然基于目前的证据尚未发现男性使用异维A酸会导致胎儿异常，为了安全起见，建议停药满一个月再受孕。
女性患者初次用药需在窗口期（验孕阴性后的7天）开始。如果错过窗口期，则需等待19天（自验孕阴性日起算）。待下次验孕阴性后方可用药。而且每月开药前，处方者须为女性患者在REMS系统上进行注册，登记用药、妊娠检测与记录妊娠情况；并为患者提供咨询，如避孕以及决定是否暂停用药等。
iPLEDGE REMS项目是专门分析已孕女性是否暴露于异维A酸以及妊娠结局。显然，重视计划妊娠与妊娠管理，需要从点滴做起。例如，甚至还建议，药物使用期间及停药1个月内不要献血，因为所献血液可能会用于孕妇。
参考文献：
[1] 口服异维A酸治疗痤疮临床应用专家共识，临床皮肤科杂志2023 年52 卷第5 ：298-304
[2] C Schaefer, H Spielmann, K Vetter, C Weber-Schondorfer, Drugs during Pregnancy and Lactation. 8th ed.
郭培奋
番禺区第二人民医院
产科 副主任医师
简介：一位男性产科大夫，一贯严谨地对待孕妈和胎宝的各种异常，一直追求对妊娠疾病诊治的精准和手术的精细，严肃表情之下是一腔对专业和生命的敬畏。精耕孕娩康领域20余年，针对复发性流产、高危妊娠等难题，进行系统地孕前准备，合理保胎与孕期母胎监护，以及产后手法康复，让您怀得上、怀得牢、怀得健康、生得安全，完美产康。
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