云南省一院孙丹雄
很久以前就想写这篇文章了，一直没有时间。在临床中发现，有些抗酸阳性的肺结核，结核γ干扰素释放试验居然是阴性的，本来还想写篇这方面的论文，可惜一查文献，多如牛毛啊！
很多人问我：为什么结核γ干扰素释放试验阳性了，还是不能诊断肺结核？为什么结核γ干扰素释放试验阴性了，还是不能排除肺结核？
结核γ干扰素释放试验，采用进口的试剂，最多也才要1000元左右。假如这个检查阴性可以排除肺结核，1万元我都愿意做（派特CT也才要8000元左右），可惜它不能排除结核。
1 神马是干扰素释放试验
γ-干扰素释放试验（IGRA）通过早期分泌抗原靶（ESAT-6）和培养滤液蛋白（CFP-10）等特异性抗原（有些产品还增加了TB7.7抗原多肽），体外刺激机体特异性效应T淋巴细胞，然后检测γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平或计数分泌IFN-γ的特异性T淋巴细胞，从而判断是否存在结核感染。
检测方法主要有两种：
（1）采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测IFN-γ水平，商业产品主要是澳大利亚Cellestis公司的QFT-GIT（QuantiFERON-TB Gold In-Tube）、QFT-G（QuantiFERON-TB Gold）以及QFT（QuantiFERON-TB）。
（2）采用酶联免疫斑点试验（ELISPOT）检测并计数分泌IFN-γ的特异性T淋巴细胞，商业产品主要是英国牛津Immunotech公司生产的T-SPOT.TB。
因为卡介苗和很多非结核分枝杆菌中没有早期分泌抗原靶（ESAT-6）和培养滤液蛋白（CFP-10），所以，它的准确性更好。
结核γ-干扰素释放试验，以下简称干扰素试验。
2 阳性几乎没有意义
《γ干扰素释放试验在中国应用的建议》明确指出：干扰素试验阳性，不能区分活动性结核和陈旧性结核。
国内有学者做过研究，253名活动性结核病患者，48名肺病患者（无结核），115名医护人员和216名健康人，结果：
活动性结核病患者，干扰素试验阳性率才88.3%；
肺病患者（无结核），干扰素试验阳性率27.1%；
医务人员，干扰素试验阳性率高达40.9%；
其他健康人，干扰素试验阳性率才17.6%。
Liu Y , Ou M , He S , Li X , Lin Y , Xiong J , Zhang J , Ge S .Evaluation of a domestic interferon-gamma release assay for detecting Mycobacterium tuberculosis infection in China.Tuberculosis (Edinb) 2015 Jul;95 (4):523-6.
你说，干扰素试验阳性，如何诊断活动性肺结核？肿么知道它不是潜伏结核，或者陈旧性结核？
在欧美等发达国家，因为有钱隔离肺结核病人，所以结核非常少，陈旧性结核也就非常少，干扰素试验阳性，对活动性肺结核的诊断价值很大。
在发展中国家，潜伏结核和陈旧性肺结核太多，干扰素试验阳性对诊断活动性肺结核的价值非常有限。
3 干扰素试验阳性，可以排除非结核杆菌吗？
非结核分枝杆菌感染，与肺结核很难区分。
理论上，非结核分枝杆菌一般不会引起干扰素试验阳性，干扰素试验阳性的价值终于体现出来了。
但是，也不一定，《γ干扰素释放试验在中国应用的建议》明确指出：堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、转黄分枝杆菌和胃分枝杆菌，也会引起干扰素试验阳性。
另外，不同的研究、不同的文献，结果有差异，T-SPOT的说明书提到，戈登分枝杆菌也会引起干扰素试验阳性。
简单一句话：海（海分枝杆菌）哥（戈登）涉黄（转黄）打架（苏尔加），胃出血（胃分枝杆菌），被砍（堪萨斯）死。或者砍（堪萨斯）死（苏尔加）嗨（海分枝杆菌）哥（戈登）。
4 干扰素试验阴性的价值
干扰素试验真正的价值，其实是阴性！
干扰素试验阴性，结核的可能性就比较少！
那么，干扰素试验阴性，是否可以排除结核？
5 抗酸阳性的肺结核，有多少干扰素试验为阴性？
首都医科大学附属北京胸科医院的研究报道：临床诊断的肺结核，大约17%的患者干扰素释放试验阴性；痰涂片菌阳性肺结核73例，大约5%的患者干扰素释放试验阴性。
河北省胸科医院的报道：抗酸阳性肺结核组(涂阳组)119例，T-SPOT.TB敏感性为81.5%(97/119)，干扰素试验阴性率大约19%。
武汉大学生命科学院病毒学国家重点实验室的报道：AFB（抗酸）阳性肺结核患者中IGRA阳性率为89.04%(65/73)，干扰素试验阴性率大约11%。
重庆市公共卫生医疗救治中心结核重点实验室的研究：抗酸阳性肺结核226例，干扰素释放试验阴性率6.2%；培养到结核菌的肺结核324例，干扰素释放试验阴性率8.6%。
艾滋病或者HIV感染的肺结核患者中，17例培养到结核菌或者抗酸阳性，5例（30%）干扰素释放试验阴性；临床诊断肺结核179例，干扰素释放试验阴性率50%。
广州市胸科医院的报道，确诊的肺结核（查到抗酸或者培养到结核菌）197例，大约9%的患者干扰素释放试验阴性。
天津结核病控制中心的报道，菌阳肺结核48例，大约4%干扰素释放试验阴性。
北京市胸科医院基金项目，541例细菌学确诊的肺结核，大约9%的患者干扰素释放试验阴性。老年人中的阴性率更高（15%），可能因为老年人免疫力低下，营养不良，合并症多。
一项在德国进行的研究，286例肺结核合并艾滋病，QFT-IT的阴性率大约20%，T-SPOT .TB的阴性率高达76%。
南京医科大学（Nanjing Medical University）的学者写了一篇论文论文，荟萃分析，36篇英文和25篇中文文献入选，干扰素释放试验的总体敏感度和特异度分别为85％和84％。敏感性85％，就是确诊的结核病，15%的患者干扰素试验阴性。
美国旧金山的242例可疑肺结核纳入研究，37例培养到结核菌从而确诊肺结核，排除1例干扰素释放试验结果不确定，36例确诊的患者中只有23例（64%）患者干扰素释放试验阳性，就是36%的患者干扰素释放试验阴性。鉴于干扰素释放试验的敏感性才有64%，不建议单独使用干扰素释放试验排除活动性肺结核。
6 阴性不能排除结核
有人说抗酸阳性不一定是肺结核！
是的，非结核分枝杆菌、麻风杆菌等，也会抗酸阳性。奴卡菌也具有弱抗酸性。有文献报道，一些棒状杆菌属、放线菌也具有弱抗酸性；极少数的贪婪丙酸杆菌也有可能抗酸阳性；另外，阳性杆菌的崩解产物、组织切片中的异物，也可表现为抗酸阳性，从而被误认为抗酸杆菌。
但是，抗酸阳性几乎都是结核，其他疾病的可能性很小。
另外，庆市公共卫生医疗救治中心结核重点实验室的研究：培养到结核菌的肺结核324例，干扰素释放试验阴性率8.6%。
我自己统计过，抗酸阳性的肺结核，大约10%的患者干扰素试验阴性。曾经年少的我，还幼稚的以为能发篇惊天动地的文章，后来才发现，世界有我没我都一样。
7 真的不能排除
The 64% sensitivity suggests that the QuantiFERON-TB Gold assay should not be used alone to exclude active tuberculosis.
鉴于干扰素释放试验的敏感性太low了，不建议单独使用干扰素释放试验排除活动性肺结核。
参考文献：Dewan P K , Grinsdale J , Kawamura L M . Low Sensitivity of a Whole‐Blood Interferon‐γ Release Assay for Detection of Active Tuberculosis[J]. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44(1):69-73.
8 如何诊断肺结核？
我之前说了，假如这个检查阴性可以排除肺结核，1万元我都愿意做（派特CT也才要8000元左右），可惜它不能排除结核。
诊断和排除肺结核，永远都要依靠临床医生综合分析病情：症状，胸部CT，支气管镜，抗酸杆菌，痰培养，病情变化（抗感染无效，病灶一般变化缓慢），干扰素试验。胸部CT是重点。
9 干扰素试验无用了吗？
任何检查都有用。
过度检查存在的原因：1.检查有副作用；2.穷。
假如一个病人，临床表现很符合结核，或者结核可能性小，干扰素试验的价值就不大了。
假如一个患者，根据临床表现，结核的诊断拿不准，这时候假如干扰素试验是阴性，那么暂时就不考虑结核了，赶紧治疗其他疾病。
10 参考文献
我不骗你！
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11 为什么干扰素试验会假阴性？
这个原因太复杂了。
个人认为，干扰素试验存在着不可避免的假阴性结果，因为其临界值是在与健康对照的研究中人为划定的最佳临界值，倘若为减少假阴性而升高敏感性，则不可避免地造成特异性下降。干扰素试验通过检测IFN-γ水平判断结核感染，但人体免疫系统极其复杂，任何影响免疫功能的因素都可能或多或少的影响到IFN-γ的释放，由此推测干扰素试验的影响因素众多，每个因素的影响程度大小各异，这就造成了在不同的研究中，研究对象很难同质化，研究结果也不尽相同甚至相反。
另外，干扰素试验的操作过程复杂，对操作者的要求较高，检测过程中任何不规范行为以及标本采集过程中存在任何差错，均可能导致结果不准确。
专业的研究：我查过很多文献，年龄增长、HIV感染、抗结核治疗等可导致干扰素试验假阴性，另外，患者的营养状态（体重指数）、等位基因及种族等亦可能导致干扰素试验假阴性，合并糖尿病及恶性肿瘤、淋巴细胞下降、结核的病程、痰菌阴性、合并肺外结核、肺部病灶范围较广、吸烟、检测方法及环境、影响免疫功能药物的使用等均可能造成干扰素试验假阴性。
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假如一个年轻人，胸部CT如上，抗细菌无效（抗细菌治疗的必要性非常小），毫不犹疑的抗结核，根本不需要关心干扰素试验的结果。
杨柳岸，晓风残月。
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