自小世界网络的概念被首次使用高聚类系数和短路径长度的结合被定量定义以来，已经过去了将近20年；大约10年前，作为连接组学新领域快速发展的一部分，这种复杂网络拓扑度量开始广泛应用于神经影像和其他神经科学数据的分析。本文简要回顾了图论方法和小世界网络生成的基本概念，并详细考虑了最近使用高分辨率轨迹追踪方法绘制猕猴和小鼠解剖网络的研究的意义。在本文章中需要区分二进制或未加权图的拓扑分析和加权图的拓扑之间的重要方法区别，前者在过去为脑网络分析提供了一种流行但简单的方法，后者保留了更多的生物学相关信息，更适合于先进的图分析和其他成像研究中出现的越来越复杂的脑连接数据。最后，本文强调了加权小世界进一步发展的一些可能的未来趋势，将此作为哺乳动物皮层各区域之间强弱联系的拓扑和功能价值研究的一部分进行了更深更广泛的讨论。本文发表在The Neuroscientist杂志。动态脑网络与创造力
小世界现在似乎是许多复杂系统无处不在的特征；但它的第一次，也是最熟悉的一次出现是以社交网络的形式。我们知道，作为社交网络中的个体(也就是网络里的节点)，我们是通过强大的家庭和友谊纽带(边缘)与相对较少的人联系在一起，这些人可能也彼此紧密联系，形成一个社会小团体、家庭或部落。但我们也可以远离我们的部落网络，去实际上偏远的地方，有时会惊讶地在那里遇到与我们的家乡部落关系密切的人——即所谓的“朋友的朋友”。在这种情况时，我们会感叹:“这真是一个小世界！”。米尔格拉姆(1967)对这种普遍的直觉进行了实验性调查，他要求美国中西部(内布拉斯加州奥马哈)的人将一封写给波士顿一个不知名的人的信转发给他们社交网络中的朋友或熟人，他们的假设是：该朋友或熟人可能认识另一个认识收件人的人(图1)。在这一程序的多次试验中发现，成功到达波士顿的信件平均经过了6次中间投递，考虑到源地址和目标地址之间的地理距离，这被认为比预期的要少得多。用图论的语言来说，米尔格拉姆的社交网络的特征路径长度很短。众所周知，Watts和Strogatz (1998)将路径长度的概念(在节点之间建立连接所需的最小边数)与节点之间聚类系数概念（即直接连接到节点I的节点j和k也相互直接连接的概率；）相结合创造了小世界属性这个概念(图2)。这相当于测量网络中闭合三角形三节点图案的比例(Sporns和Kö tter 2004)。图2 二值和加权网络中的聚类图和路径长度。
(A)在二值网络中，所有边都有相同的权重，那就是等单位的权重。在这个二值图的例子中，如果你想沿着从橙色节点到绿色节点的最短路径走，那么你会选择沿着用红色突出显示的边走，而不是沿着用蓝色突出显示的边走。我们还注意到，绿色节点的聚类系数等于1(所有邻居也相互连接形成一个封闭的三角形的motif)，而橙色节点的聚类系数不为1(五个邻居中只有三个相互连接)。(B)在加权图中，边可以有不同的权重。在本例中，边的权重为3 / 3=1，2 / 3= 0.66，1/ 3= 0.33。如果希望沿着最短路径从橙色节点到绿色节点遍历图形，可以选择沿着权重等于1的边沿着路径(权重越大，拓扑距离越短)。还要注意的是，因为边现在是加权的，所以橙色和绿色节点的聚类系数都不等于1。 Watts和Strogatz (WS)在一个简单的生成模型(以下简称WS模型)中探索了路径长度和聚类系数的特征(图3)。从N个节点的二值网络开始，每个节点通过相同权重(单位)的边连接到相同数量的最近邻居，WS模型通过随机删除节点I和j之间的现有边，并用节点I和任何节点k和j之间的新边替换它，以此迭代地重新对网络布线（即连边发生相对位置上的改变）。他们发现，随着随机重新布线的概率从零逐渐增加，使得原始网格逐渐随机化，稀疏重新布线的网络表现出高聚类(像网格)和短路径长度(像随机图)。与社交网络类似，这些算法生成的图被称为小世界网络。除了引入这种生成模型之外，Watts和Strogatz (1998)发明了如何从自然生成的网络中估计小世界的方法，即WS模型。在此之后，神经系统的网络被发现属于共享拓扑组织的小世界网络模式。利用秀丽隐杆线虫神经系统中所有N = 302个神经元之间突触和间隙连接连通性的数据(White等人，1986)，构建了一个二值无向图，将每个神经元表示为相同的节点，将每个突触(~ 5000)或间隙连接(~ 600)表示为节点之间相同的、未加权的和无向的边。这个302个节点之间大约5600条边的图形是稀疏连接的:实际上只存在突触连接最大可能数量的大约12%(N2 N)/2 = 45451。与N节点随机图相比，秀丽隐杆线虫具有较高的聚类γ~ 5.6和较短的路径长度λ~ 1.18。因此，秀丽隐杆线虫的连接体是小世界的，其数量意义与WS模型在低重新布线概率(小于10%)下生成的网络相同。但需要注意的是，WS模型虽然能够生成小世界属性的网络，但不是所有具有小世界属性的网络都是WS模型相同的生成形式，即WS模型的生成过程并一定能揭示生物学网络的小世界属性的生成机制。继秀丽隐杆线虫的小世界分析之后，哺乳动物皮层网络的开创性拓扑研究使用轨迹追踪实验数据库来证明猫和猕猴的真实解剖网络具有相似的小世界特性，即短路径长度和高聚类系数。对神经成像数据的第一个图论研究表明，人脑中功能和结构连接的大规模真实网络也具有小世界特性。这些和其他开创性的发现是连接组学作为网络神经科学主要增长点出现的核心。大约10年前，本文的两位作者回顾了刚刚所说的数据和其他数据，以支持大脑是一个小的世界网络的观点。在这里，作者们旨在从另一个角度来看待小世界的概念，自从它第一次被定量表述并应用于解剖学分辨微观和宏观尺度的大脑网络分析以来，已经有一、二十年了。首先，本文回顾了在2006-2016年期间成为工作焦点的一些关于小世界的关键问题；然后回顾了猕猴和小鼠的高分辨率追踪数据中小世界的技术证据；最后，作为对加权脑图拓扑更深入理解的一部分，强调了小世界属性进一步演化的一些可能趋势。自2006年以来，我们对神经系统的复杂拓扑组织有了很多了解，与“脑图”和“连接体”相关的研究文章、评论和引文的快速增长证明了这一点；以及最近推出的新的网络神经科学专业期刊。这个新兴的大脑拓扑领域已经发展得比小世界的基本概念大得多。但是，自2006年以来，关于大脑小世界，我们学到了什么更具体的东西？我们还有什么要学的？毫无疑问，小世界——非随机聚类和接近随机路径长度的组合——已经在广泛的神经科学研究中被频繁报道。从对人类大规模脑网络的结构和功能MRI研究到对培养物和完整动物中细胞网络的多电极阵列记录，小世界拓扑已在多个物种和规模中高度复制。似乎有理由得出结论，小世界至少在网络神经科学中非常普遍；但它是神经系统的普遍属性吗？虽然普遍性是一个看起来强有力的主张，当前仍难得出结论。正如Popper在他的科学哲学中通过假设反驳(Popper1963)时所指出的那样，“所有的天鹅都是白色的”这一普遍假设只能通过对世界上每只天鹅的全面调查来得到结论性的肯定。然而，只要观察到一只黑天鹅，就可以立即果断地驳斥这种观点（反证）。同样，所有大脑都具有小世界拓扑结构的说法还没有(也永远不会)被世界上每一个大脑的完整连接结构图所证实。已经报道了一些没有小世界拓扑的大脑网络的明显反例，这些反例值得作为可能的Popper黑天鹅仔细考虑(见下文)。然而，我们可以暂时得出结论，已经积累了足够的证据来判断小世界几乎是神经系统的普遍属性。事实上，大脑似乎只是小世界网络的一个大“普遍性类别”中的一个，小世界网络还包括许多其他非神经或非生物的复杂系统。这种近乎普遍性的小世界，或任何其他大脑网络参数，有许多含义。首先，接近普遍性意味着自相似性。如果人脑的宏观真实网络是小世界的，就像蠕虫或苍蝇的微观神经网络一样，那么我们也应该预期人脑的微观神经网络是小世界的。随着解剖分辨率从宏观尺度“放大”到微观尺度，小世界的自相似性将由网络路径长度和聚类参数的尺度不变性来索引。尽管在脑网络拓扑的许多方面有大量的标度、分形或自相似统计的证据，但是还没有实验数据可以支持对同一(人类或哺乳动物)神经系统中的小世界(和其他网络属性)进行多尺度、宏观到微观的分析。其次，接近普遍性表明，一些非常普遍的选择压力可能对不同尺度和物种的神经系统的进化和发展起作用。这种思路导致了生成模型的形成，这些模型可以通过某种概率增长规则或遗传算法来模拟大脑网络。现有研究已经发现，基于节点之间的空间距离和拓扑关系向网络添加边的简单生成模型可以基于两个(空间和拓扑)参数来概括小世界和连接体的许多其他属性。这提醒我们，小世界的网络表型可以由许多不同的机制产生，而控制小世界特性形成的生物机制还不明确。需要明确的一点事，小世界是一个纯粹的拓扑度量的指标，它不会告诉我们构成图的节点或边的物理布局。然而，同样明显的是，大脑网络嵌入在解剖空间中。不知何故，小世界的抽象、无量纲拓扑必须与大脑的解剖结构相一致。事实证明，大脑网络的小世界拓扑(几乎)总是经济地嵌入到物理空间中。对于聚类系数和路径长度这两个对定义小世界属性至关重要的拓扑特性来说，它们与大脑解剖空间有很强的关系。高聚类的节点之间的边倾向于较短的距离相互连接，而介导拓扑捷径的边倾向于穿过较长的解剖距离。将大脑区域节点或神经元之间的欧几里德距离解释为布线成本的代理的话（即在节点之间建立物理连接和保持通信的总生物成本），有人认为大脑是一个经济的小世界网络。因为大脑中高聚类系数的节点往往在解剖学上倾向于位于同一位置，从而几乎将布线成本降至最低。但是小世界脑网络并不是天然的网格，如果它们严格地通过计算布线成本以最小化布线成本，那么脑网络就会受到拓扑惩罚，失去由增加的特征路径长度索引的综合能力，从而降低小世界属性（也就是距离较远的节点会有更长的路径长度，从而增高最短路径长度，降低小世界属性）。从经济学的角度来看，大脑网络是在生物成本最小化和拓扑整合最大化之间的竞争中选择的。公式化的来说就是：节点i和j，Pi，j之间的连接概率是以下两者的乘积：节点i，j之间的物理距离d(单位为mm)的函数(通常用作布线成本的代理)和节点i，j之间拓扑关系k的函数。通常，成本和拓扑关系的函数都由单个参数参数化，例如简单的指数和幂律函数。这种方法的几个变体已经发表，探索了节点之间的一系列不同的拓扑关系k（i，j），例如，聚类和同质性。经济模型通常可以非常逼真地再现大脑网络的小世界特性：聚类和路径长度都作为代价参数的函数而增加。换句话说，随着成本损失成为预测节点间连接概率的主导因素，经济模型会生成越来越像网格的网络，具有连接节点高聚类系数，接近网络的最小成本配置。而更具整合性的网络特征的出现——例如中介许多模块间连接的中枢节点——通常取决于用于控制节点之间(整合性)拓扑关系在预测其连通性方面的重要性的参数，即成本损失(等效间距参数)的放松程度。因此，通过控制(布线)成本和(拓扑)价值竞争因素的两个参数在一定范围，可以通过经济模型生成小世界网络。在深入研究小世界的细节之前，正如我们在下文中对最近的小世界属性的文章追踪结果所做的那样，重要的是要承认由Watts和Strogatz (1998)引入的路径长度λ和聚类γ的具体度量，以及从它们导出的小世界标量 ：σ= γ /λ是少数几个对复杂网络科学的发展具有核心重要性的全局拓扑度量。但是在首次发现大脑网络的小世界特性15年多之后，连接组学的领域现在扩展到了拓扑分析的许多其他领域。最近有很多关于拓扑性质的重要工作，如度分布和中心性、模块化、核心/外围节点、可控性，这些不仅仅与小世界有关。只说大脑是个小世界，一点也不像，也确实不是对大脑的完整描述；但要注意的是，本文所作的主要是对大脑小世界属性的回顾，因此，接下来转到一个更技术性的讨论：世界作为神经系统共同属性的证据。大约3到4年前，一系列重要的论文开始发表，这些论文可以被视为“黑天鹅”，驳斥了小世界在理解大脑网络中的普遍重要性。这些研究很有分量，因为它们是基于对哺乳动物皮质连接性的复杂和高度敏感的测量(图4)。在猕猴的多个仔细标准化的实验中的每一个中，将荧光示踪剂注射到(靶)皮质区，在那里被突触末梢吸收并主动转运到投射到靶区的神经元的细胞体。当随后在显微镜下检查动物大脑时，示踪剂从注射部位的逆行转运导致皮质的(源)区出现荧光信号，这些区域与靶区直接相连。神经解剖学家从20世纪后期开始使用解剖道追踪的基本技术；但是在21世纪的前几十年，测量的规模和精度显著增加，使得能够构建连通性矩阵，该矩阵总结了大量皮质区域之间轴突投影的强度或者说权重。因此，这些下一代束示踪数据代表了关于哺乳动物皮质连接性的新知识标准，其比来自传统束示踪实验的连接性二值或顺序评级的方法更连续地量化了哺乳动物皮质的连接性，并且比用于从人类神经成像数据构建图的功能连接性和结构协方差的统计测量更具体地与脑网络的细胞基底相关。了解大脑网络的拓扑结构在猕猴的脑皮层连接网络的拓扑特效以及这些结果告诉我们关于大脑网络是否是小世界是极为重要的。图4 猕猴皮质图的高密度挑战了稀疏网络下的小世界特性。 (A) 来自(Markov等人，2013年)的猕猴皮质图的平均最短路径长度和密度与先前研究的图的比较。A，可以看到通过顺序地移除弱连接会导致路径长度增加。黑色的三角是来自Markov等人(2013)的猕猴皮质图；灰色区域:从Markov等人(2013)的猕猴皮质图中随机移除连接后的95%置信区间。Jouve等人，1998年预测表明使用公布的算法推断的图形值。 (B)密度对WS的小世界网络形式化的影响。由x轴上所示概率范围的边缘重布线产生的聚类和路径长度变化适用于密度越来越高的规则网格。饼图显示了通过颜色编码的路径长度(L)和聚类系数(C)的图形密度。y轴表示随机重布线网络的路径长度比(Lp/Lo)和聚类比(Cp/Co)，其中Lo和Co分别是规则网格的路径长度和聚类。变量Lp和CP是以概率p重新布线的网络的相同测量量。因此，对于L和C饼图中所示的每个密度值，可以识别相应的Lp/Lo和Cp/Co曲线。x轴下方的三个图表示网格(左)、稀疏重新布线(中)和随机(右)网络。 (C)每个网格重布线对应的小世界系数σ (Humphries等人，2006)。 颜色代码与面板(B)中的相同。(B)和(C)中的虚线分别表示42%和48%的密度水平。一般来说，一个节点被表示为系统的一个组件，而一条边表示两个节点之间的连接或关系上的交互。在数学上，我们可以用一个由节点集V和边集E组成的图G = (V,E)来形式化这一思想。我们将该信息存储在关联或权重矩阵w中，其ij元素指示节点i和节点j之间的边的强度或权重wi，j。从这样的关联矩阵构建图的简单方法是将阈值τ应用于矩阵的每个元素，使得如果wi，j<τ，则在对应的节点之间绘制边，但是如果wi，j>τ，则删除改边。因此，该阈值化操作可以将权重矩阵二值化，并将连续可变的权重转换为1(超阈值)或0(亚阈值)。正是在这个基础上，在对代表秀丽隐杆线虫细胞连接体的二值图进行开创性的小世界分析后的15年左右，几乎使用这样的方法构建了所有的脑图。例如，人脑网络中小世界的大部分神经影像证据是基于对二值图的分析，该二值图是通过对区域i和j之间的功能或结构连通性或结构协方差的权重的相关系数或等效估计方法取阈值而构建的。众所周知，二值图的构建代表了脑网络的极端简化；实际上，同构节点的二值无向图和图论中的一样简单。然而，由于数据中的信噪比有限，这种方法在历史上一直是神经影像学的首选方法。 通过改变用于从连续权重矩阵构造二元图的阈值τ，网络的连接密度变得更密集或更稀疏。如果阈值较低，并且将许多弱权重作为边添加到图中，则连接密度将增加；如果阈值很高并且只有最强的权重被表示为边缘，则连接密度将降低。连接密度D由图中的边数E作为相同节点数N的完全连接网络中边总数的比例来量化：
通常，该比例会转换为百分比。在许多神经影像学研究中，阈值被设置为较大值，以控制MRI数据中的高噪声水平，从而导致连接密度在5%至30%的范围内。在许多第一代的示踪研究中，连通性数据是按二值或顺序规模收集的，并未对所有可能的连接进行实验测量，因此这些数据自然被建模为连接密度约为30%的二值图，因此该密度值受到数据完整性和质量的限制。然后，小世界属性被使用σ = γ /λ来度量，其中标准化聚类系数(γ)=Creal/ Crandom，标准化最短路径长度(λ)=Lreal/Lrandom (real代表实际网络，random代表随机网络)）。其中，σ要大于1，因为γ要大于随机网络即γ>1，而λ要接近随机网络，即λ~1。尽管到目前为止二值网络分析在脑网络分析中占据了主导地位，但这并不能代表图论对连接组学存在方法论上的限制。例如，如果数据质量足够高，就不需要对权重矩阵设置阈值来估计拓扑属性，如聚类系数、路径长度和小世界。事实上，尽管二值化过程在图论对神经数据的早期应用中很常见，但它仍然从根本上不知道可以用边缘权重来重新稀疏化编码的架构原理。这种认识更普遍地促使脑网络领域开发出对弱权重与强权重中存在的拓扑属性保持敏感的方法。这些努力包括开发替代阈值方案和全加权图的分析。存在数学工具来估计和模拟加权网络的拓扑性质，并且加权网络的分析类似于研究图的几何形状，而不仅仅是其拓扑。例如，可以正式定义聚类系数、路径长度和小世界在二元度量上的加权类似物(图2B)。首先，节点i的加权聚类系数可以定义为：其中ki是连接到节点i的边的数量，或节点i的度数（wji的概念在前文已经描述过，是两个节点连接的权重）。加权的路径长度可以定义为：其中两个节点之间的拓扑距离由δij =1/ w给出。这两个统计量可以结合起来构造一个小世界的加权度量：在前几节中描述的小世界的定义有几个重要的局限性。首先，即使归一化路径长度远远大于1，小世界标量σ(无论是二进制还是加权的)也可以大于1；因为它被定义为一个比值，如果γ >> 1和λ > 1，则σ> 1.这意味着小世界网络将总是具有 σ> 1，但不是所有具有 σ> 1的网络都是小世界网络(其中一些网络可能比随机图具有更大的路径长度)。第二，测度受到图形密度的强烈驱动，密度更大的网络自然会有更小的σ值，即使它们实际上是由一个相同的小世界模型生成的。为了解决这些和其他的局限性，马尔登和他的同事们最近开发了一种叫做小世界倾向的度量方法。具体而言，小世界倾向φ反映了网络的聚类系数Cbrain和特征路径长度Lbrain与使用相同节点数和相同度分布构建的网格(网格，Llattice)和随机(Crandom，Lrandom)网络的偏差,其公式为：比率ΔC/L表示度量(Cbrain或Lbrain)与其各自的零模型(网格或随机网络)的分数偏差。这个量可以为二值网络(使用二值网络下定义聚类和路径长度的)或加权网络(使用聚类和路径长度的加权定义)计算。如果网络的小世界倾向为0.4 < φ<= 1，则网络被视为具有小世界倾向。然而，这个度量应该被视为小世界的连续度量，而不是一个确定的阈值。重要的是，小世界倾向克服了以前关于小世界的标量定义的几个局限性(Muldoon和其他人，2016a)。首先，它可以包含聚类系数和路径长度的加权估计，因此通常适用于任何可以表示为加权网络的神经数据。第二，它与密度无关，也就是说，它可以用来比较两个网络之间的相对小世界，这两个网络的密度彼此非常不同。第三，该度量由空间约束的零模型提供信息，其中节点具有物理位置，并且对应于节点之间的最小欧几里德距离的边被分配最高的权重（图5）。 这里举例说明了一个小世界倾向的模型，以及它在估计经验网络的小世界倾向中的效用。
(A)我们可以将WS模型的概念扩展到加权图，首先构建一个网格，其中边按距离加权，使得空间相邻节点之间的边比空间较远节点之间的边具有更强的加权。这些边缘权重然后可以用概率p重新布线，创建一个加权的小世界网络。
(B)加权聚类系数和加权路径长度可以作为重新布线参数P的函数进行估计，并用于得出与随机网络和网格网络来进行计算，得出该网络的小世界倾向(等式。11).
(C)为与面板(B)中相同的网络计算的加权小世界倾向。误差线表示在50次模拟中计算出的平均值的标准误差，阴影区域表示表示为小世界的范围。
(D)对于1000个节点的图，作为网络密度函数的加权小世界倾向。
在猕猴和小鼠中，神经束路示踪技术数据的规模和质量代表了在检测皮质区域之间的解剖连接或轴突投射的敏感性方面的跃阶变化。使用逆行示踪实验，已经证明有可能可靠地证明猕猴脑中的成对区域可能由一个或几个轴突投射连接。同样，在小鼠中进行的顺行示踪实验已经证明，皮质区域之间连接性的最小可检测权重(刚好超过噪声阈值)相当于一个或几个轴突的投射。这种高敏感性已立即识别出大量弱的和以前未报告的轴突连接。在猕猴中，据估计，通过当代追踪识别技术的连接中有36%是以前文献中没有描述过的所谓新发现的投射(NFP)。如此多的弱连接的存在反映在猕猴和小鼠中连接性权重的对数正态分布中，范围超过5到6个数量级。简而言之，束追踪现在可以分辨大约相当于单个轴突投射的连接，并且比最强的解剖连接或白质束弱大约一百万倍。
我们应该如何使用图论来为这种高度敏感、高度可变的数据的网络组织建模呢？或许最简单的方法，借用以前对质量较差数据集的研究，是应用一个阈值，并将对数正态权重矩阵转换为二进制邻接矩阵。如果阈值是由测量的噪声分布定义的，那么对于这些复杂的实验，它将非常接近于零，并且相应地，二值化图的连接密度将很高。在猕猴中，29个视觉皮质区域的二值化的连接密度估计为66%，在25%至45%的范围内显著高于历史估计。在小鼠中，整个皮层的308个区域的二值化的连接密度估计为53%。 换句话说，从21世纪数据神经束路示踪技术生成的二值图的密度大约是从人类神经成像和20世纪方法追踪得到的稀疏网络的两倍。它们也比以更细粒度(最终是细胞)分辨率构建的大脑网络密度高得多。例如，秀丽隐杆线虫神经系统(仍是唯一完全定位的突触连接体)的连接密度约为12%。很容易看出，二值网络的连接密度取决于组成每个节点的神经元数量。在极限情况下，如果神经系统被分成两个大节点，连接密度肯定是100%；随着同一系统被分割成更大数量的更小节点，其连接密度将单调下降。因此，目前哺乳动物皮质连接密度的区间估计约为55%至65%，其条件是用于定义节点的分细胞方案的解剖学分辨率以及用于估计边缘权重的神经束追踪方法的敏感性。
从哺乳动物皮层的神经束路示踪数据构建了一个高密度二值网络后，使用与稀疏二值网络相同的度量方法，可以直接估计其聚类和路径长度。然而，仅仅因为在更密集的网络中有更多数量的连接，它的聚类系数将会比更稀疏的网络高得多(将会有更多的闭合三角形图案)并且它的路径长度将会更短(将会有更多的直接的、成对的连接)。实际上，任何二值化网络在60%连接密度下的聚类系数和路径长度都接近完全连通图的最大聚类和最小路径长度；因此60%密集的大脑网络的聚类和路径长度将非常类似于60%随机网络的聚类和路径长度。但这些结果看起来并不像是前文提到的“黑天鹅”，驳斥了大脑总是体现小世界网络拓扑的普遍说法。他们也没有破坏先前研究的可信度，这些研究证明了稀疏脑图中的小世界。然而，我们的观点是，二值化网络模型不太可能是神经束路示踪数据网络分析的最佳策略，因为它们没有考虑到在哺乳动物皮层网络中发现的异常范围的连接权重，通常分布在6个数量级以上的对数。皮层区域之间最弱的连接比最强的连接的权重低大约一百万倍：在二值图中将所有这些权重等效地设置为1作为边真的有意义吗？对这些数据很容易进行加权小世界分析(图6B和D)。加权聚类和加权路径长度度量(Eqs8和9)直接从权重矩阵中估计，加权聚类系数与加权路径长度之比是加权小世界weighted σ> 1的标量总和。在图6中直接比较了小鼠和猕猴连接体的二值和加权图的结果。与二值分析的结果相比，对于加权图分析，小鼠和猕猴网络都增加了聚类，对于猕猴，小世界属性σ增加了。对于Markov等人(2013)报道的猕猴连接体，本图中展示了(A)二值网络、相同大小和密度的随机图以及估计的小世界参数，其中γ(归一化聚类系数)、λ(归一化路径长度)、σ(经典小世界标量)和φ(小世界倾向)。在面板(B)中，显示了对相同数据的加权网络分析。对于Rubinov等人(2015)报道的小鼠连接体，图中显示(C)加权网络、相同大小和密度的随机图以及估计的小世界参数γ(归一化聚类系数)、λ(归一化路径长度)、σ(经典小世界标量)和φ(小世界倾向)。在面板(D)中，显示了对相同数据的二值网络的分析。在方框图中，灰色虚线表示σ = 1的阈值，紫色区域表示0.4 < φ ≤ 1的值范围。表1 狨猴和小鼠的神经束路示踪数据的网络在二值化后和加权图上的小世界属性其中第一个是γ(归一化聚类系数)、第二个λ(归一化路径长度)、第三个σ(经典小世界标量)和第四个φ(小世界倾向)。与通过σ测量的加权猕猴图相比，小鼠连接体的加权图类似于小世界，但通过小世界倾向φ测量的加权图明显更小世界。然而，对小世界的经典估计可能在很大程度上取决于图形的密度。如果我们把两个加权图的拓扑估计为连接密度的函数，这种关系就变得明显了(图7)。当对包含少于20%至30%的最强连通边的稀疏图进行估计时，经典小世界标量σ最大，并且随着图变得更密集而逐渐减小。这可能表明，猕猴的连接体的小世界看起来比老鼠更小，仅仅因为它更致密。然而，小世界倾向φ具有有用的性质，即它与网络密度无关，并且它显著更大，表明对于小鼠而言，它比猕猴的网络更小世界。这可能与皮质区域数量和皮质覆盖完整性的数据集之间的差异有关：猕猴数据集包含的大部分是视觉皮层的节点，数目少于整个小鼠皮层的节点数。图7 小世界特征对网络密度的依赖。
(A)猕猴和(B)小鼠连接矩阵(左)，以及阈值化后保留5%最强(中)或25%最强(右)连接的小鼠连接矩阵。(C)猕猴和(D)小鼠连接矩阵的加权小世界度量，包括作为网络密度函数的归一化聚类系数(γ)、归一化路径长度(λ)、小世界指数(σ)和小世界倾向(φ)。为什么加权图分析比二值图分析更能为非随机聚类提供有力证据？最强加权的连接通常跨越皮质区域之间最短的物理距离。基于我们对布线成本会约束对大脑组织的重要性的了解，这并不奇怪。强连接性权重表明有大量轴突投射，一个大带宽束，甚至可能为肉眼可见的白质束。短距离连接不仅是强加权的，而且是拓扑聚类的。因此，两个皮质网络中最强的权重定义了一个拓扑上分离和解剖空间定位的组织。由最强权重形成的子网图显示了区域的空间和拓扑集群(图8)。在小鼠中，每一个强加权簇都包括皮层(视觉、运动等)的功能特异化区域。已知它们是密集互连的并且在解剖学上是局部的。因此，对哺乳动物皮质网络的拓扑分析进行加权将为非随机聚类提供比二值图的未加权分析更有力的证据，这并不奇怪。最弱加权连接是一个活跃的、正在进行的研究领域(下面将更详细地讨论)，不可避免的是，对于大皮质区之间可复制但非常弱的连接的网络组织特征，仍有许多要了解的地方，直到最近在束示踪方法学方面取得进展，这些连接才可测量。然而，很明显，较弱的连接倾向于对着较长的距离，并且可能在拓扑上比强连接更随机，或者在拓扑上类似于强连接。这里展示了小鼠皮质网络的5%最弱边和5%最强边的特性。(A，B)小鼠皮质网络轴位图，红点代表脑区，蓝线代表它们之间的联系。绘制的是(A) 5%最弱边或(B) 5%最强边。点大小对应于度数，即连接到一个节点的入射和出射边的总数。在(B)中，程度最高的三个节点被标记如下：VISp，主视觉区；MOp，初级运动区；SSs，补充体感运动区。强连接是空间上高度组织的，主要连接空间相邻或对侧同源区域。弱连接跨越的距离更长，在拓扑上比最强连接更随机。(C )(蓝色)5%最弱边、(红色)5%最强边和(黑色)相同大小和连接密度的随机图的距离分布。(D)小鼠连接体最弱和最强连接的度分布，以及一个类似的随机图，颜色编码如面板(C)所示。弱连接的作用
重要的是，弱连接的效用不仅在人类大脑的大规模中明显，而且在非人类物种中测量的神经元规模中也明显。在2006年与Bialek和同事发表的一篇有影响力的文章中，Schneidman证明了弱成对相关性意味着神经群体中的强相关网络状态，表明存在强集体行为。这个结果最初是违反直觉的，因为人们可能会认为弱相关性会与缺乏集体行为相关联。然而，最初的观察结果经受住了时间的考验，并在其他几项研究中得到验证，包括在猕猴肠道追踪水平的工作。直觉上，弱相关性和内聚性集体行为的并置被认为是由神经元相互作用的潜在稀疏性驱动的，其中包含一些非平凡的高阶相互作用项。事实上，从计算神经科学的角度来看，这些高阶相互作用都是一些感兴趣的话题。
但是，关于弱连接对我们理解神经系统至关重要的说法可能并不特别令人惊讶。事实上，这是一个古老的故事，最早发表于网络科学诞生之初。1973年，格拉诺维特写了一篇开创性的论文，题为“弱联系的力量”，强调了弱联系成分在全球系统动力学中的关键重要性。这种弱连接在许多系统中普遍存在，如生态系统网络和大气系统。展望未来，关键的悬而未决的问题在于这些薄弱的联系如何驱动全球动态，以及人们如何干预一个系统来操纵这些过程。
总结：
从总体来看，小世界属性仍然是网络神经科学中一个重要而可行的概念。从第一次分析代表秀丽隐杆线虫神经系统的二值网络的复杂拓扑结构开始，已有近20年的历史，已经确定小世界是经济的，并且是神经系统嵌入解剖空间的的一种几乎普遍的和功能上有价值的特性。神经束路示踪技术数据的连接组学的最新进展并不能反驳小世界；相反，它们极大地丰富和加深了我们对大脑中意义的理解。当代神经束示踪的非凡精度，以及哺乳动物皮质网络比预期密度更高的重要发现，要求采用更复杂的技术对实间连接体进行加权图理论建模。在此基础上，预计未来10年将对加权小世界大脑网络中弱连接和强连接的功能价值产生更进一步的见解。
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