弥散磁共振成像技术：在脑内的应用

本文重点介绍在临床诊断中使用弥散磁共振成像技术是有用的脑部疾病，或者是理解潜在病理生理学的有用工具。本文首先概述扩散成像的常规临床应用，然后介绍扩散成像在神经病学和精神病学中的研究应用。本文发表在Advances in Magnetic Resonance Technology and Applications中。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

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Frontiers in Neuroscience：弥散张量成像(DTI)研究指南

Magnetic Resonance Imaging:白质fMRI及静息态功能连接

AD与MCI患者白质纤维束的减少（基于FBA分析）

BMJ:结构像和DTI纵向研究：适度饮酒可能导致认知能力下降

帕金森认知损伤和DTI脑网络

成人生命周期中的脑白质微结构

JNNP：脑小血管病的结构网络变化

大脑白质网络可控性的发育增长支持了脑动力学的多样性

Neurology：早期、未用药帕金森病存在特异的白质连接

网络中枢节点受缺血性脑卒中影响的程度预测认知恢复

AJP:DTI概率追踪机器学习研究:青少年阈下抑郁患者早期白质微结构的变化

DTI研究：母亲产前抑郁焦虑与婴儿大脑白质微结构的关系

癫痫的神经行为和临床共病：白质网络中断/损伤的作用

AJP：自闭症、多动症及其正常兄弟姐妹的全脑白质纤维束异常

利用DTI和NODDI纵向研究揭示轻度脑外伤后的白质微结构改变

大脑在局部区域的结构-功能耦合的遗传度与个体差异

网络连接绘制人脑通路

基于弥散张量成像的人类纤维束连接体方法面临的挑战

大脑的扩散磁共振成像—理论和概念

成年人群中白质高信号、脑网络和认知功能的相互作用

Radiology：肥胖症，脑体积及白质微结构

语音韵律及其神经基础

DTI在早期脑发育研究中的应用

儿童期到成年早期白质发育的扩散磁共振成像研究

大脑白质微观结构的发育

BRAIN：脑小血管病中长程白质纤维的损伤影响失语严重程度

中青年人脑白质的年龄效应和性别差异：DTI、NODDI 和 q 空间研究

儿童早期大脑结构和功能发育的影像学研究

The Neuroscientist：利手与白质连接的关系

JAMA Pediatrics：学龄前儿童电子屏幕使用与脑白质完整性的关系

JNNP:追踪进行性核上性麻痹患者的脑损伤情况

BRAIN：失语症词汇产出的白质结构连通性：DSI研究

成人烟雾病外观正常的脑实质的微结构损伤及其与神经认知功能障碍

Nature neuroscience：大脑连接在跨哺乳物种中的保留

认知控制中的前额叶通路：来自术中刺激和纤维追踪的直接证据

BRAIN:AFQ（纤维束自动量化）技术预测颞叶癫痫术后疗效

新生儿卒中后发展性传导性失语的多模态脑成像研究

BRAIN：离散结构网络是帕金森病人冲动和赌博失范的神经底物

结构束的改变预示着淀粉样蛋白阳性老年人的下游tau蛋白累积

Neurology：皮质下小梗死后相连深皮层的选择性萎缩

22q11.2缺失综合征中白质微结构改变的多中心DTI研究

PNAS：机器学习揭示早产儿脑结构连接与基因变异的关系

JAMA Neurology：视神经炎患者视觉系统的解剖连接及功能网络的改变

Neurology：特发性震颤与帕金森病白质纤维差异

Pediatrics：早产儿前两周的营养摄入影响全脑白质等发育

Neurology：儿童脑外伤后白质损伤扩散轨迹

儿童多发性硬化（MS）患者认知下降与后侧脑损伤的关联

戒酒早期阶段的酒精成瘾男性和过量饮酒大鼠的脑白质变化

BRAIN:遗传性言语障碍中的背侧语言通路异常

DCM+HARDI：脑结构和有效连接是生物运动检测的基础

纹状体-皮层回路的白质纤维连接强度预测吸烟者12小时内戒烟效果

儿童和青少年心脏手术后白质纤维微结构以及其认知能力的改变

中脑边缘奖赏通路损伤与自闭症儿童的社交障碍

JAMA DWI研究：遗传认知能力和精神病理学与大脑白质特性的联系

精神分裂患者核心认知损伤与白质的关系

23.2 定量扩散成像的临床应用

神经系统的MRI成像已成为临床神经病学中诊断和治疗疾病的主要手段之一。不断演变的MRI采集序列提供关于解剖结构的微妙不同信息。临床脑成像方案至少包括：T1加权、T2加权和液体衰减反转恢复序列图像(FLAIR)，通常还包括扩散加权序列和T2或磁化率加权成像。扩散磁共振成像可以指扩散加权图像(通常具有各向同性扩散加权，通俗地称为扩散加权成像[DWI])或表观扩散系数(ADC)；前者是应用扩散加权梯度后收集的原始图像，后者位于以平方毫米/秒为单位描述定量扩散图中的ADC。这些扩散成像研究被广泛用于确定疾病的急性期和慢性期中影响大脑和脊髓的血管、肿瘤、创伤、神经炎性、感染性和神经退行性病变的特征。DWI和ADC图必须始终一起检查，因为DWI对横向弛豫信号很敏感，而ADC的结构消除T2透光效应[1]。更先进的扩散技术，如扩散张量成像(DTI)，在很大程度上仍然局限于研究环境，但确实有潜力不仅可以更深入地揭示疾病的神经基础，而且还可以帮助患者做出临床决策和预测。

也许扩散成像在脑部最广泛的应用是急性卒中，即在某个血管区域发生血管闭塞或出血后，脑灌注突然减少。虽然DWI和ADC图在检测急性缺血和出血方面分别被认为优于或相当于计算机断层扫描(CT)[2]，但由于非增强CT和CT血管造影可用于急诊科、患者的耐受性和设备兼容性，因此它们仍然是指导大多数超急性卒中中早期溶栓治疗初始评估的基础[3，4]。尽管如此，急诊和快速核磁共振成像的可获得性正在增加，特别是在症状出现后的较长时间窗口。扩散、灌注和敏感性加权成像可以确定有大血管闭塞的中风患者，这些患者在最初24小时内仍可能受益于介入性溶栓[5]或血管内治疗[6-8]。在血管阻塞后60分钟内水扩散受限增加，在DWI上表现为大体上均匀的高信号，在ADC图上表现为低信号，可作为缺血“核心”检测到[9]，远远早于在常规T2和FLAIR序列上可见的任何病变。ADC的这种减少被认为是由于严重依赖ATP的钠/钾交换膜转运体的失败和缺氧组织内的其他结构变化引起的细胞水肿(细胞毒性) [10-12]。在假正常化和随后的慢性抬高发生之前，ADC通常会保持异常降低达数周之久(图23.1A-D)[14，15]。例如，这些动态变化可以使与感染、血管炎或血管收缩综合征相关的复杂和进行性血管病变中，不同种类的缺血性病变确定大致年龄。此外，尽管神经康复方面的大型临床试验需要更广泛的纵向成像数据，中风亚急性期皮质脊髓束(CST)和其他运动束的DTI指标可用于预测表现结果，并连续监测潜在功能恢复神经通路的重建[16-18]。

图. 23.1 患有闭塞性水痘带状疱疹病毒血管病变的患者卒中后弥散MRI演变[13]。

(A)在1周时，DWI可见双侧顶枕梗死(长箭头)的高信号，尽管病变在ADC图上趋于等信号(短箭头)。(C)3周后，DWI高信号远不明显；

(D)病灶在ADC图上表现为等信号和高信号的不均匀混合。

大脓肿在DWI上表现为均匀的高信号，在ADC图上表现为低信号(图23.2)，这是由于脓肿内的细胞和大分子成分造成的水分子限制[19，20]。这一信息对于区分较高级别肿瘤病变的感染过程和囊性成分非常有用，因为两者在顺磁对比剂的CT或T1加权MRI扫描上都可能显示可疑的“环形强化”，表明血脑屏障(BBB)的破坏[20，21]。然而，一小部分脓肿在DWI和ADC上可能显示相反的模式，或者在ADC上显示环状的外部低信号边缘或高信号中心[22-25](不要与造影环形强化混淆)。弥散成像的环状形态特征在一些急性缺血病例中也有报道，此外还包括细菌和真菌感染、恶性脑瘤和神经炎性病变，与多发性硬化症相关的环状结构更像是一个马蹄形的不完整环状结构[23]。这些病例的临床病史、人口统计学和检查将有助于确定诊断，包括病变位置和其他常规MRI序列上的表现(表23.1)。感染性心内膜炎等情况就是例证，在这些情况下，大脑中异常受限的扩散区域可能代表急性梗死或脓肿形成[27]

图 23.2 磁共振表现为细菌性脑脓肿。

(A) T1加权像(箭头)显示注射钆后的环形强化明显，T2加权像(B图)上观察到中线移位和周围的血管源性水肿。

(C)脓肿中心在DWI上呈高信号；

(D)在ADC图上呈均匀低信号，证实脓液扩散受限。

颅内肿瘤的ADC值范围通常高于正常的白质和灰质，但偶尔也会延伸到略低于正常的白质和灰质(表23.2)[21]。膜和细胞器是含有高细胞密度的区域，阻碍水扩散，ADC值降低，而囊性或坏死区倾向于ADC值升高(图23.3)[20，34]。神经上皮肿瘤的ADC值与世界卫生组织分级呈负相关，恶性IV级病变平均ADC值几乎是I级病变的一半[35]，尽管一些较高级别病变内的不同含量确实使问题复杂化[36]。事实上，不同组织类型肿瘤之间的血管、水肿和大分子含量等其他因素会影响扩散特性，因此绝对值的直接比较不一定代表相同的潜在机制[21，37]。ADC图随时间的动态变化，例如细胞毒化疗和放射治疗后的升高也可能使基于推测的细胞变化的预测成为可能[37，38]。此外在术前和术中，DTI结合纤维束造影分析被用来评估侵袭性肿瘤对白质束的扭曲、渗透和破坏，能够帮助指导手术切除或放射治疗的最佳边缘，实现对患者更好的功能保护和长期治疗[39，40]。虽然DTI对选择的患者管理有一定的参考价值，但在这种情况下使用DTI尚未成为标准做法。分数各向异性(FA)的测量经常受瘤周近侧水肿带和多向纤维交叉点区域的干扰，因此对每个体素内的多个扩散矢量敏感的替代成像方法正在开发中。标准化的后处理方法，更短的扫描时间，以及在已建立的最小化功能通路损伤的程序(如术中电刺激)的背景下进一步验证，可能有助于更广泛地应用复杂的围术期弥散磁共振成像[21，39，41]。

图 23.3 MR成像显示肿块效应、中线移位和梗阻性脑积水，这是由于组织学上良性的右颞叶乳头状内皮细胞增生肿块扩大所致，其中包括富含纤维蛋白的血块以及由薄壁血管和坏死物质组成的紧密网络[13]。

(A)T1加权像(箭头)显示病灶的半实体区内有Gd强化环，在DWI(C；b1000图像)上也显示片状低信号，在ADC图(D)上显示高信号，反映坏死区。在FLAIR(B)上显示的囊性成分(*)与周围的血管源性水肿(OD)是分开的。

除了将肿瘤的各种表现与其他半固态病变(包括非肿瘤性颅内囊肿)区分开来[20，42]外，在多个时间点收集的DWI和ADC图对脑炎和prion病等其他实质感染过程的鉴别诊断特别有用。在单纯疱疹病毒(HSV)脑炎的急性和亚急性期(图23.4)，在颞叶和边缘系统的早期细胞毒性水肿后，可以观察到DWI上的高信号和ADC图上相应的低信号，并显示出比常规T2或FLAIR更大程度的病变负担，与受累皮质区域形成对比[43，44]。然而，对于深部灰质结构和更成熟的脑炎过程，FLAIR被认为是优越的。此外，ADC由最初的降低到几周后升高的演变被认为反映HSV脑炎随后的坏死特征，这一信息有助于这种诊断的放射学可能性，以及标准序列所显示的脑回肿胀、出血和强化特征[43-45]。扩散成像在自身免疫性脑炎中的具体作用尚不清楚[32]，尽管T2加权像和FLAIR像上症状隐匿、临床体征确定和颞叶-边缘信号异常可能更具提示意义。

图 23.4 单纯疱疹病毒性脑炎起病1周内的MR成像。在轴位T2加权像(A)和FLAIR像(B)上显示双侧颞叶受累，继发于细胞毒性水肿的内侧回肿胀，在DWI(C)上为高信号，在ADC图(D)上为低信号，尤其是在皮质附近。

然而，由自身免疫或感染引起的脑炎是海绵状脑病的鉴别诊断，其中扩散成像是诊断标准的一部分[46]。最常见的表现为散发型克雅氏病(sCJD)，在T2加权、FLAIR和质子密度对比典型的表现为基底神经节深部灰质内信号高信号，特别是纹状体和尾状核。然而，在DWI和ADC图上更容易检测到这些区域的变化，当然也包括皮质内的变化[45，47]。皮质DWI高信号和ADC低信号随脑回波动，通常在扣带和新皮质内，表现为一条独特的“带状”(图23.5)，异常限制扩散的确切基础未知。随着时间的推移，MRI表现变得越来越广泛，因为如MELAS(伴有乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病)等的线粒体疾病，可以在DWI上出现类似的皮质带状表现，但在sCJD[45，48]中看不到相应的对比增强或肿胀。

图 23.5 散发性克雅氏病(sCJD)的脑成像。

(A)平扫CT没有显示，而(B)DWI除了显示右侧尾状核和前壳核(箭头)外，还显示额叶和枕叶皮质(长箭头)的双侧高信号。这些异常在(C)T2加权和(D)FLAIR图像上并不明显。

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23.3 扩散成像的研究应用

除了目前用于临床研究的标准扩散成像外，更先进的扩散成像正越来越多地被用于神经炎、神经退行性疾病、肿瘤、血管和精神疾病的疾病研究，以了解这些疾病的神经相关性，并将MRI确立为疾病活动的非侵入和客观的生物标记物(“生物标记物”)。扩散的使用可以对个别患者的反应进行更准确的预测和治疗计划或监测，尤其是在潜在新疗法的临床试验中。

23.3.1 多发性硬化症(MS)

多发性硬化症是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性疾病，同时影响大脑和脊髓。它是西方年轻人中非创伤性残疾的最大原因。该病最常见的临床表型是所谓的复发缓解型(RR)多发性硬化，其特征是反复发生炎症和脱髓鞘事件(“复发”)，根据组织损伤的解剖分布，影响各种神经系统，并产生广泛的症状，包括视力丧失、其他脑神经缺陷、运动和感觉障碍、协调能力丧失和认知障碍。这些发作后通常会出现自发性恢复，可能是完全的(特别是在疾病开始时)，也可能是部分的，后一种情况下会导致永久性残疾，因为随着时间的推移，多发性硬化症的复发往往与较不明确的康复重叠，因此会出现逐渐积累的残疾。这种临床病程的改变被称为从RRMS到SPMS(继发进展性多发性硬化症)的转换或过渡。约10%-15%的患者从一开始就有进展性的临床病程，并被归类为原发进展型多发性硬化症(PPMS)。

MS的病理特征是大脑和脊髓及视神经的白质(WM)和灰质(GM)内存在脱髓鞘病变。通过血脑屏障的免疫细胞渗透导致炎症和脱髓鞘，随后是胶质增生和轴突/神经元变性。炎症、脱髓鞘和轴突丢失虽然相互关联，但也可以在多发性硬化症大脑中独立发生[49]。一些修复机制也可能发生，尽管髓鞘重新形成的组织学证据表明髓鞘不能恢复其原来的性质[50]。在临床实践中，T2加权图像和T1加权图像用于检测和监测多发性硬化症病变的累积。使用钆增强的T1加权图像来显示血脑屏障破坏的存在。尽管这些信息对多发性硬化患者的临床治疗是有用的，但病变体积与临床残疾之间的相关性在RRMS是中度的，在SPMS和PPMS是适度的[51，52]。这是由于MS病理生理学的复杂性，以及在所谓的正常脑白质区(NAWM)和正常脑灰质区(NAGM)中，以及可见病变之外显微组织损伤的广泛分布所致[53]。这种弥漫性损害导致中枢神经系统区域之间的连接中断，并最终导致多发性硬化症患者，特别是进展性多发性硬化症患者积累的残疾[54]。

使用弥散磁共振成像探究多发性硬化症已发表300多篇论文。据报道，与NAWM相比，肉眼可见的多发性硬化症病变的DTI参数发生改变，弥散系数(平均、径向和轴向扩散系数)增加，FA降低。虽然不是多发性硬化症特异性的，但这些改变反映髓鞘和轴突的丢失，胶质增生，这些特征在不同的病变中存在不同组合[55]。值得注意的是，在多发性硬化症患者的NAWM中也可以检测到DTI异常，这表明在疾病早期就存在广泛的、微妙的脑组织损伤[53]。NAGM也存在扩散参数异常，表明除了继发于Wallerian变性的白质损害导致的神经元丢失外，还有不可见病变的存在。这种弥漫性异常覆盖了灰质和白质的很大一部分，这可能有助于解释宏观组织损伤(如T2加权成像上可见的病变)和MS残疾之间发现的中度相关性。然而，MS患者的基底神经节的平均弥散系数(MD)降低而FA增加[56]。这一结果是由于远端白质损害导致的纤维选择性退化[56]，可能与RRMS和SPMS患者的残疾相关[57-60]。这些关于多发性硬化症的早期DTI研究强调了隐形弥散损伤的解剖分布的重要性，这种分布可以通过扩散来量化，并与疾病相关。主要局限性在于不能区分不同临床阶段MS患者中枢神经系统中共存的不同组合的病理生理机制。

最近，q空间成像(QSI)和弥散峰度成像(DKI)等扩散成像方法已经被引入，并且可能具有评估MS中更详细的病理底物的生物物理特性的能力。QSI和DTI的比较表明，前者在检测轻、重度MS患者NAWM内细微的病理异常方面具有更高的敏感性[61]。QSI已被证明在检测MS患者脊髓中的生物物理异常方面具有很高的灵敏度。[61]QSI被证明在检测MS患者脊髓中的生物异常方面具有很高的灵敏度，同样伴随着临床症状[62，63]。

同样，DKI已被证明对MS患者的NAWM和NAGM中微观损伤都很敏感[31，64，65]。此外，当应用于特定的WM纤维束时，DKI衍生的指标、神经心理学测量和诱发电位的神经生理参数之间存在有趣的联系[66]。这种与神经生理学数据的相关性表明(诱发电位潜伏期反映髓鞘形成程度)，DKI对脱髓鞘的潜在现象特别敏感[67]，动物模型研究支持这一观点[68，69]。尽管QSI和DKI对病理损伤有较高的敏感性，但对于不同病理机制，QSI和DKI仍然缺乏特异性。神经轴突取向弥散和密度成像(NODDI)能够模拟水在不同组织间扩散，在尸检样本已被证明能提供准确的微观结构信息[70]。这种方法能够捕捉树突和轴突的形态，因此特别适合于灰质研究。一项在包含35名RRMS和SPMS患者的研究发现，丘脑内NODDI计算的取向弥散度可能是疾病进展的生物标志物[71]。有趣的是，这一发现支持了在MS的基底神经节纤维选择性病变理论[56]。图23.6显示RRMS和SPMS患者的主要NODDI指标和残疾指标之间的关系。

图 23.6 NODI指标与EDSS(红色)和MSFC(绿色)之间显著关联的区域。重叠部分显示为黄色。

(A)NDI和EDSS/MSFC之间有显著相关的区域。

(B)ODI与EDSS(阳性)和MSFC(阴性)之间有显著相关的区域。

(C)ODI与EDSS(负)和MSFC(正)显著相关的区域。对于每个面板，散点图分别显示RRMS和SPMS的趋势。

弥散磁共振不仅可以用来检查在多发性硬化症患者的中枢神经系统内发生的组织病理学特征(如脱髓鞘、轴突丢失、胶质增生等)，也能够阐明神经系统局部损伤的影响。事实上，基于DTI的纤维追踪成像可以在体内重建和分割主要的白质纤维束，从宏观和微观角度评估组织完整性，能够分析针对与特定功能障碍相关的通路，并将重点放在临床上有说服力的区域。在皮质脊髓束内，MS患者的平均弥散率(MD)、轴向弥散率(AD)和径向弥散率(RD)持续增加，并与功能损害相关，如定时行走试验或锥体外系统的扩展残疾状况评分量表(EDSS)[72，73]。基于扩散束成像的解剖连接映射(ACM)，能够从大脑的每个体素的纤维跟踪成像计算通过每个体素的流线数量，以数据驱动的方式评估大脑结构连通性[74]。RRMS患者的ACM研究显示，该值在丘脑和尾状核处减少，并与患者的认知损害程度密切相关[75]。

通过扩散成像研究大脑功能系统的另一种方法是图论[76]。相关的灰质区域被建模为通过“边”连接的“节点”。灰质连接表示为边，其特征在于使用网络的集成/分离和效率的度量网络拓扑属性。使用这种方法，在一组MS患者中，基于FA、组织体积和磁化转移率(MTR，与髓鞘含量成正比)的运动网络效率评分被发现可以解释EDSS变异的58%[77]。

23.3.2 肌萎缩侧索硬化症(ALS)

肌萎缩侧索硬化症是一种进展迅速的多系统神经退行性综合征，主要涉及锥体运动神经元和脊髓运动神经元的丧失，导致进行性虚弱和死亡。包括额叶执行障碍在内的非运动症状是常见的[78，79]，符合显性额颞叶痴呆标准的患者比例也较低[78–80]，且存在公认的神经病理学重叠[81]。临床表现包括从肢体、延髓、呼吸或认知症状开始的变化[80，82–84]，随后通常症状向邻近区域连续传播[82，85，86]，但是该疾病仍然是异质性的，个体之间的进展速度不同，并且仅从药物治疗中获得的益处有限。更有效的疾病改善治疗十分需要，因此，迫切需要了解组织损伤的机制和模式敏感的神经影像生物标志物。尽管在T2加权成像或FLAIR上观察到皮质脊髓束的高强度[87–89]或中央前区灰质的低强度[89，90]，这种结果是不一致的，DWI和ADC图没有观察到[91，92]。因此，传统的核磁共振造影技术仅用于排除类似ALS的疾病，而不是确认疾病或阐明退化机制[93]。然而，DTI主要在白质纤维束中产生结构改变信息，成为ALS疾病研究中使用最广泛的弥散磁共振成像模式。

ALS患者的FA减少，通常伴随着脊髓束[94–107]和胼胝体内的MD或RD增加，穿过来自每个半球运动皮质的相互连接纤维[95，97–100，102，104，108，109]。事实上，DTI变化可能发生在内囊后肢[110，111]，内囊后肢形成了几个下行运动通路的共同管道，包括皮质脊髓束和皮质红核束连接[112]。额叶和颞叶内的其他区域，包括扣带回/扣带回和岛叶[28，29，103]和顶叶区域[30，103]，显示FA降低，这与已知的死后神经病理损伤区域一致[33，113，114]，在单光子发射计算机断层扫描(SPECT) [115]、正电子发射断层扫描(PET)[116–119]和功能磁共振成像[120，121]上可以看到代谢和功能的改变。虽然这些通常被称为“非运动”区域，但来自扣带回皮层的锥体神经元投射到红核和脊髓，被认为与运动功能密切相关[29，122]。此外，躯体感觉皮层和顶叶内的锥体细胞直接对皮质脊髓束有贡献[123]，一种DTI纤维追踪技术已证明肌萎缩侧索硬化症中央后回纤维的丢失是由于皮质脊髓束内部分FA减少[103]。大脑内DTI指标的变化和ALS症状评分量表的临床严重程度之间的关系也是高度可变的[97，108]，可能部分是因为临床运动缺陷更能反映前角脊髓运动神经元的缺失[124]。随着脊髓的扩散磁共振成像发展，将DTI指标与ALS症状联系起来的能力可能会得到提高。少数研究已证明FA降低[125–128]，RD增加[126，128]，脊髓横截面积减少[125，127]，与临床评分的显著相关。

纵向DTI扫描显示，皮质脊髓束在6-9个月内可能存在[129-133]和不存在[94，125]明显变化。那些出现更多皮质脊髓束损伤迹象的患者似乎随着时间的推移差异最小[132]，表明可观察的损伤从一开始就已经“饱和”，并与ALS皮质厚度变化的纵向研究相呼应[134，135]。确定脑皮质脊髓束平均FA诊断能力的荟萃分析表明，敏感性为0.68，特异性为0.73[136，137]。尽管还需要进一步的工作，但通过应用DTI[136，138，139]或多种方式的混合，可以增强脊髓辨别能力。然而，随着扩散磁共振成像技术的发展，它们可能在临床上适用于诊断，并表明治疗改善疾病的早期反应。

事实上，人们普遍认为，当纤维弯曲或对齐的纤维束相互交叉时，DTI模型会失去一致性[97]，因此FA的降低不能用作“完整性丧失”的替代标记[140]。另一种被称为NODDI(神经轴突取向弥散和密度成像)的三室扩散磁共振成像技术能够对这些区域提供更有意义的解释。NODDI参数包括ISO(各向同性间隔的体积分数)、NDI(神经突密度指数)和ODI(方向分散指数)；神经突起图论复杂性的标志)，后两者被认为比FA值能够提供更有用的结构分解。尽管NODDI在ALS中的应用尚处于起步阶段，最近的全脑分析研究显示，在整个皮质脊髓束和胼胝体中，NDI显著减少，而在相同的统计阈值下FA的变化不太广泛(图23.7) [141]。事实上，在家族性肌萎缩侧索硬化症的C9orf72基因突变的前期携带者队列中，以及非携带者亲属中，也进行了NODDI和DTI的联合研究。在超过60%的脑白质研究中，包括皮质脊髓束在内，NDI值的降低程度比观察到的弥散张量成像指标的变化更显著(在这种情况下，表现为AD、RD和MD的增加，而不是FA的减少)，尽管只有两个纤维束达到统计学显著性[142]。然而，结果表明NODDI可能比DTI更敏感，并且能够证实皮质脊髓束和胼胝体中FA减少(或扩散率增加)是由于轴突纤维丢失而不是复杂性或分散性增加。随着成像方法的发展和数据分析越来越复杂的技术，对肌萎缩侧索硬化症的退化过程的进一步见解是可以预期的[143]。

图 23.7 肌萎缩侧索硬化(ALS)的NODDI脑成像。

(A)–(D)显示患者和对照组之间皮质脊髓束和胼胝体内的神经突起密度指数(NDI)存在显著差异的区域，而从DTI(在E和F中)通过FA测量的变化不太明显。

23.3.3 痴呆

不同形式的神经退行性痴呆的诊断目前基于是其临床和神经心理学特征以及神经影像生物标志物。神经退行性痴呆的典型特征是临床发病隐匿，随后认知和行为症状逐渐加重，如阿尔茨海默病(AD) [144，145]、路易体痴呆(DLB) [146，147]和额颞叶痴呆(FTD)[148–151]。尤其是在临床早期阶段，潜在的神经退行性过程产生选择性认知功能障碍，这可能对应于脑损伤和失连接的分布。

23.3.3.1 阿尔茨海默病(AD)

从神经病理学的角度来看，阿尔茨海默病的特征是神经纤维缠结和β淀粉样蛋白的积累，导致大脑皮层进行性神经元丢失[152]。这些缠结和斑块通常出现在内嗅皮层和边缘系统，并最终扩散到联合皮质。认知症状与脑损伤的分布类似：首先出现在颞叶-边缘功能障碍(孤立的情景记忆、语言和情绪功能障碍)，然后在进行性认知过程中损伤其他认知领域。

阿尔茨海默病传统上被认为是一种神经退行性疾病，主要涉及灰质[153]。然而，在过去的几十年里，一些使用DWI和区域评估测量白质完整性的研究(如MD和FA)显示在阿尔茨海默病中白质存在广泛损害[153]。在此基础上，失连接假说用来解释AD中观察到的一些临床症状[154]。早期DWI研究[155–159]揭示几个相关的白质区域存在结构异常，包括胼胝体脾、上纵束和扣带回，运动通路和枕叶相对较少[155，159]。重要的是，DWI衍生的反映WM完整性降低与患者认知衰退的严重程度相关[155，159]。当使用直方图分析来评估阿尔茨海默病患者灰质和白质的DTI变化(FA和MD)时，颞叶是最受影响的区域[156]。这种DTI分析最近已应用于AD和轻度认知障碍(MCI)患者队列[160]，以评估疾病过程中最显著的白质变化[161]。白质的轴向扩散率被认为是微观结构损伤的早期标志，可能有助于评估疾病进展[161]。进一步基于体素的图像分析研究证实阿尔茨海默病中相关的白质纤维束显著破坏。特别是，基于纤维束示踪的空间统计方法(TBSS)的研究[162]显示白质损伤至少部分独立于灰质萎缩，并且与认知症状相关[163–165]。图23.8显示将正常衰老与遗忘性MCI的前驱状态以及AD进行比较时，白质纤维束FA减少[165]。最近，TBSS被用来评估AD和血管性痴呆(VD)患者之间的白质微观结构差异[166]。AD和VD患者存在清晰的白质病变，区分这两种临床症状可能很困难。AD患者的海马旁回和VD患者的丘脑存在微观结构异常，同时沿胼胝体不同分布的白质异常，AD的压部和VD的膝部也有明显的受累[166]。某些特定白质束的破坏似乎在AD的病理生理机制中起着重要作用。

图 23.8 WM的FA(粉红色，蓝色TBSS骨骼)逐渐减少，MD(绿色)逐渐增加从健康对照组到遗忘性MCI到AD患者的区域模式。FA减少主要见于胼胝体压部、右侧穹窿、右侧扣带、双侧丘脑前部和右侧丘脑后部。

基于扩散的纤维束成像(一种可以重建WM纤维束技术)已经成功地应用于不同临床阶段的AD大脑研究。例如，扣带回(连接内侧颞叶和大脑其余部分的结构)的微观结构恶化与从MCI到AD的转变有关(图23.9)[167]。此外，AD患者中发现连接颞极和眶额叶的钩束受损[168-170]。有趣的是，这条神经束的损伤与患者的记忆和执行能力有关[168]，这是由颞叶和额叶调节的认知能力。这些区域在AD和DLB(第二种最常见的神经退行性痴呆)患者中同样发现受损[146,147]，但在MCI患者中没有[168]。这与临床观察到的行为症状在DLB患者早期特别常见保持一致，而根据AD病理，这些症状通常发生在疾病晚期。在基于扩散纤维束成像的研究中，解剖学连通性图谱[74]方法已经被用来以体素方式研究从正常衰老到完全发育的AD过渡阶段大脑结构连通性的变化[171]。在AD患者的缘上回发现预期的连接性降低[171]。此外，与MCI和健康对照组相比，AD患者的丘脑前部发现连接性增强[171]。这些发现在后期研究中得到重复[172]，并被解释为反映药物干预所导致的可塑性机制(图23.10)。这表明扩散成像有可能作为监测AD患者临床试验的一种工具。

图 23.10 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs；是或否)的使用与AD患者对ACM的总体认知水平(MMSE)之间的关系。红色区域很大程度上发现与AChEIs直接相关的区域重叠。在图表中，据报道，两组患者的MMSE评分和ACM值之间存在关联，这两组患者的大脑相互作用区域分别为未服药(紫色)和服药不足(黄色)。这种直接相关性在前一组患者中存在，在后一组患者中消失。

除了典型的阿尔茨海默病(通常是遗忘型)，还有所谓的“非典型”阿尔茨海默病的表现，包括语言缺陷(logopenic型原发性进行性失语患者；LV-PPA)，视觉空间缺陷(后部皮质萎缩；PCA)和执行功能障碍(行为变异型)[144]。最近在使用DTI数据分析全脑体素(DTI-VBA)的研究表明，不同的AD表型，包括典型的AD、LV-PPA和PCA，都表现出共同和特殊的结构网络的退化[173]。在所有AD中都观察到穹窿、胼胝体、丘脑后部、上下纵束的改变[173]。相反地，扣带回的退化与AD典型遗忘型变异相关[173]。额枕束和钩束的异常与LV-PPA相关，扣带后部和胼胝体压部的改变与PCA变异相关[173]。最近，VBA被用来评估不同亚型MCI患者的DTI差异，遗忘型MCI患者海马扣带部分存在FA和MD异常[174]。Nir等人使用DTI最大密度路径(MDP)分析，这是一种基于图论的新方法，在AD的不同阶段识别出不同的WM异常模式[175]。具体地说，与正常对照组相比，AD患者在整个连合和长联合纤维的FA显著降低，MD显著升高[175]。与对照组相比，MCI晚期患者颞叶束MD较高，而与MCI早期患者无差异[175]。使用MDP提取的特征被输入到机器学习模型中，以识别对检测AD进展的早期特征有用的生物标志物。与FA相比，MD被发现具有更高的准确性、敏感性和特异性，能够正确识别AD进展不同阶段的患者[175]。

DTI测量还与神经退变的组织病理学标志物相结合，以研究它们与临床疾病严重程度测量的关系[176]。研究对象为一组临床诊断为阿尔茨海默病(AD)的患者，均有生前DTI资料和死后神经病理证实。神经纤维缠结负荷高的患者在穹窿小腿、腹扣带、楔前核和内嗅白质的MD值显著增加[176]。

23.3.3.2 非AD型的神经退行性痴呆

在非AD型神经退行性痴呆中也发现了WM结构异常。与AD相似，弥散相关改变的特殊模式似乎解释了在非AD型患者中观察到的临床特征。

如前所述，就人群的患病率和发病率而言，DLB被认为是第二大最常见的痴呆症[146,147]，它与AD有一些共同的临床症状。在DLB患者中，基于DTI研究发现，与对照组相比，WM异常表现为FA减少和MD增加，主要累及胼胝体、额顶和枕区以及壳核，颞叶受累较少[177]。这种异常模式很好地符合DLB的核心临床特征[146,147]，包括以视空间缺陷、帕金森症和视觉幻觉为主的认知功能减退。此外，DTI指标与患者的视知觉障碍相关，这是DLB的认知标志。有神经影像数据表明与AD患者相比，DLB患者海马旁回的FA值更高[178]。一项TBSS研究调查AD和DLB患者的白质完整性，结果表明与AD相比，DLB患者在视觉知觉区域、脑桥和丘脑中FA减少的特殊模式[179]。一项纵向TBSS调查显示，DLB患者出现白质异常的时间相对较早，随着时间的推移保持稳定[180]。经过1年的随访，AD患者的MD增加比正常对照组更大，而DLB患者和对照组之间没有纵向差异[180]。

一些研究已经强调发生在额颞叶痴呆患者(FTD)的不同临床表型中白质损害。例如，一项基于GM和WM的体素评估探究FTD患者的不同变异型与健康对照组差异[181]。在原发性进行性失语症(PPA)的非流利/无语法变型的患者中，额叶和颞叶语言区发现灰质和白质异常，在左上纵束/弓状束有选择性微观结构损伤[181]。相反，在PPA语义变型患者(SD)中，损害仅限于双侧钩状束和左下纵束[181]损害的TBSS分析已被用来识别PPA患者白质纵向异常 [182]。一年之后，在logopenic型PPA患者中左下纵束高度破坏，而SD患者表现出更显著的钩状束破坏[182]。有趣的是，DTI研究表明，连接补充运动区和补充前运动区的额斜束异常与logopenic型PPA患者观察到的语言障碍有关，而钩状束的损伤与SD患者观察到的语义缺陷有关(图23.11)[183]。

图 23.11 该图显示健康对照组、非流利/无语法变异型原发性进行性失语症(PPA)患者和语义变异型PPA患者额斜束(红圈)和钩状束(蓝圈)FA的差异。与对照组相比，非流利/无语法变异型PPA患者额斜束FA显著降低，而语义变异型PPA患者钩状束中FA显著降低。

23.3.4 精神障碍

扩散成像提高了对各种精神疾病的病理生理学理解。这一部分描述了弥散成像如何为当前精神疾病学不同诊断类别提供信息，即精神分裂症、双相情感障碍和严重抑郁障碍，对于这些类别，GM和WM异常的共同和不同模式已经被识别[184]。图23.12显示精神分裂症、双相情感障碍和严重抑郁障碍患者组之间的FA显著差异。

顶部显示精神分裂症、双相情感障碍、严重抑郁障碍患者和健康对照的FA值(红-黄)有显著差异。下面图为WM区域的FA值，显示三组之间的显著差异。

23.3.4.1 精神分裂症

大脑网络之间的沟通不足或效率低下被认为是精神分裂症患者症状的关键病理生理基础。一些DTI研究表明，精神分裂症患者钩状束、胼胝体、扣带和弓状束的白质结构改变[185]。从大脑失连接来看，TBSS研究显示慢性和严重精神分裂症患者的胼胝体FA减少，特别是在压部，与病程相关[186]。近期使用DTI确定结构网络的研究表明，大脑拓扑测量(表明大脑在信息处理方面的效率)与精神分裂症的更高遗传风险之间存在关联[187]。研究确实发现精神分裂症的风险增加与胼胝体压部、弓状束和丘脑前部的MD值增加有关[187]。

23.3.4.2 双相情感障碍

双相情感障碍是一种以间歇性抑郁、躁狂或轻躁为特征的精神疾病[188]。在躁狂或轻度躁狂发作期间，情绪会变得愉悦和不稳定，而在抑郁状态下，患者会愉快减少，并认为他们的行为回报很低。双相情感障碍患者与精神分裂症患者有一些共同的精神特征[188]，这两种症状之间缺乏明确的区别。与这些临床症状一致，在精神分裂症和双相情感障碍中都发现额叶连接异常[189]。相反，额颞叶白质连接中断最有可能与精神分裂症有关，而大脑半球间和边缘结构异常在双相情感障碍中更严格地被观察到[189]。此外，在双相情感障碍患者的胼胝体中也观察到异常。最近一项关于胼胝体不同部位的研究表明双相情感障碍患者右侧前体和右侧压部ADC的异常增加。这项研究表明右脑在双相情感障碍患者的临床症状表现中起着特殊的作用[190]。

双相情感障碍目前被认为是一种较为复杂的综合征，可分为两种不同的亚型，即I型双相情感障碍和II型双相情感障碍。它们之间的区别在于躁狂发作期间精神病症状的强度、持续时间和存在情况[191]。就临床严重程度而言，II型双相情感障碍被认为是I型双相情感障碍的较轻形式。在这两种情况下假定前额叶区域和皮质下区域(涉及认知和情绪处理)之间的低效连接[191]。最近一项基于DTI研究报告表明，与健康对照组和II型双相情感障碍患者相比，I型双相情感障碍患者双侧钩状束FA减少[191]。有趣的是，不太严重的II型双相情感障碍的患者与对照组没有什么不同。总体而言，两种类型的双相情感障碍存在不同的病理生理学基础。

23.3.4.3 重度抑郁障碍

重度抑郁障碍是一种精神疾病，其特征是情绪低落，伴有不明原因的疼痛，精力不足，缺乏自尊和快感，失去动力以及行为冷漠。DTI研究显示，严重抑郁障碍患者的几个白质FA减少。特别是，一项对188名患者的荟萃分析显示，左上纵束弥散异常[192]，在抑郁症状中起着重要作用。近期研究显示，严重抑郁症患者的胼胝体膝部[193]，以及额叶、右侧梭状回和枕叶也存在白质异常[194]。然而，目前尚不清楚这些WM异常是在临床症状出现之前就出现了，还是与疾病的严重程度和病程有关。为了解决这个问题，Ganzola等人最近探究106名年轻人(年龄在16-25岁之间)中是否存在白质异常，这些人有较高的患抑郁症的家族风险[195]。经过2年的随访，78名患者仍然没有症状，而28名患者出现重度抑郁障碍。基线期DTI显示，与对照组相比，两组(仍无症状者和发展为重度抑郁障碍者)所有主要相关束的FA普遍降低。相反，两组之间没有观察到纵向差异。研究表明基线FA异常最有可能与严重抑郁障碍家族性风险有关，而对随后的诊断缺乏任何预测价值。

23.4 总结

弥散磁共振脑成像在一系列急慢性神经系统疾病患者的诊断和治疗中起着重要作用。更先进的技术可能会在破坏性神经外科手术前间接评估组织结构，并提供对体内一系列病理生理学内神经参与模式的理解。随着分析方法的改进和采集时间的缩短，扩散磁共振成像将继续在临床实践中发挥重要作用，成为新药物研究试验中不可估量的生物标志物。

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