大脑结构和功能连接在分布式网络中的长期发展与执行功能等更高阶认知过程的改善相一致。然而，目前尚不清楚白质结构是如何在青年时期发展从而直接支持协调神经活动的。在这里，我们使用扩散加权成像和n-back功能MRI数据来描述727名个体(8-23岁)的结构-功能耦合的发展。我们发现，结构-功能耦合的空间变异性与功能专门化和进化扩张的皮质层次相一致。此外，在横断面数据和具有纵向数据的参与者子集(n=294)中，层次依赖的年龄对结构-功能耦合的影响都产生在跨模态皮质。此外，喙侧前额叶皮质的结构-功能耦合与执行表现和部分与年龄相关的执行功能改善有关。综上所述，这些发现描绘了青春期大脑发育的一个关键维度，即结构和功能连接之间的耦合重塑以支持功能专门化和认知。本文发表在PNAS杂志。
引言：
人的大脑皮层是按照从单模态感觉皮层到多模态联合皮质的功能层次来组织的。这个宏观的功能层次是由协调同步神经活动和认知的白质通路的解剖学主干支撑的。灵长类动物的皮质进化和人脑发育都具有跨模态联合区的定向扩张和重塑的特征，这为感觉表现和执行目标的抽象规则的整合奠定了基础。人类跨模态联合皮层的长期发育为活性依赖的髓鞘化和突触修剪提供了一个长期的窗口。这一时期的皮质可塑性塑造了跨模态联合皮层的功能特化，并可能对发展更高阶的执行功能，如工作记忆、思维灵活性和抑制控制至关重要。根据大脑皮质区域的连接模式来表征其功能特化已成为理解大脑组织层次结构的核心。网络理论为跨物种和空间尺度的神经生物学系统的结构-功能映射提供了简约的框架。趋于一致的证据突出了不同时空尺度上大脑结构和功能连通性的测量之间的强烈对应，包括神经种群、专门的皮质区域和大规模大脑网络。然而，目前只有很少的数据是关于人脑发育过程中白质结构的成熟是如何支持作为认知的基础的神经活动的协调波动的。此外，结构对功能性交流的约束的异常发展可能导致出现执行功能的缺陷和青春期神经精神障碍。
结构-功能耦合描述了结构对功能交流的支持，当皮质区域的区域间白质连接预测区域间功能连接的强度时，就会发生结构-功能耦合。在这里，我们描述了结构-功能耦合的皮质地形图，并描绘了它是如何随着发育而演变的。为此，我们测试了三个相关的假设：
首先，我们假设结构-功能耦合将反映皮层区域的功能专门化。具体地说，我们预测结构-功能耦合将在躯体感觉皮层很高，这是因为高度保守的规则控制着专门的感觉层次的早期发育。相反，我们预计跨模态联合皮质的结构-功能耦合程度较低，因为该区域的功能交流可能已经由于快速的进化而不受遗传和解剖的约束。
第二，基于在发育过程中活性依赖的髓鞘化的延长，我们假设结构-功能耦合的发育性增加将局限在跨模态联合皮质。
第三，在结构-功能耦合反映大脑皮层功能专门化的前提下，我们假设额顶联合皮质较高的结构-功能耦合将支持与执行功能相关的专门的计算。
意义：
人类的大脑被组织成一个在儿童和青少年时期进化的层次化功能系统，以支持对注意力和行为的动态控制。然而，目前尚不清楚白质结构的发展如何支持作为认知的基础的神经活动的协调波动。我们记录了青年人的结构-功能耦合重塑，这与功能专门化和进化扩张的皮质层次相一致。此外，我们还证明了喙侧前额叶皮质的结构-功能耦合支持与年龄相关的执行能力的提高。这些发现有助于解释健康发育和异常发育中与神经精神疾病相关的经验依赖的可塑性。
材料与方法：
本文的神经成像是作为费城神经发育队列(Philadelphia Neurodevelopmental Cohort)的一部分完成的。所有参与者或未成年参与者的父母或监护人都提供了知情同意；研究程序得到了宾夕法尼亚大学和费城儿童医院机构审查委员会的批准。这项研究中的所有参与者都身体健康，在研究期间没有服用精神药物，并通过了四种成像方式的严格质量控制程序。四种成像方式包括T1加权结构成像、扩散加权成像、静息态功能磁共振成像(fMRI)和n-back功能磁共振成像。最终样本包括727名8至23岁的年轻人(420名女性；平均年龄=15.9岁，标准差=3.2岁)。从最初的研究样本中，147名典型的发育期青年在基线后约1.7年重新回来进行纵向神经成像评估(83名女性，共294次扫描)。
n-back fMRI任务：n-back工作记忆任务能够可靠地激活前额顶执行系统。此外，本文的n-back任务对于描述工作记忆的发展特别有用，这种方法不会与词汇加工相混淆。每个任务条件包括一系列60个刺激，分成三个20个的刺激块。每个刺激呈现时间为500ms，刺激间期为2500ms(每个块60s)。三种任务条件按照工作记忆负荷的增加顺序依次为0-back、1-back和2-back条件。在0-back条件下，参与者被指示按下按钮以响应单个目标刺激。在1-back条件下，受试者被指示在当前的刺激与之前的刺激匹配时按下按钮。在2-back条件下，受试者被指示在当前刺激与之前两次试验中呈现的刺激相匹配时按下按钮。在所有条件下，靶刺激与非目标刺激的总比例保持为1：3，每个条件下共有15个靶刺激和45个非目标刺激。需要在扫描之前进行模拟扫描以使受试者适应扫描环境。
人脑网络中结构-功能耦合的测量：从参与者的结构或功能连通性矩阵的每一列提取区域连通性，并将其表示为从单个网络节点到网络中所有其他节点的连通性强度向量。然后测量区域结构和功能连通性的非零元素之间的Spearman相关性，得到结构-功能耦合。对参与者的区域结构-功能耦合进行平均，以创建平均区域耦合图(图2A)。
为了评估结构-功能耦合与先前描述的皮质层次之间的关系，从公开可用的图谱中提取了进化的皮质的区域扩张和固有功能连接的主要梯度。使用空间置换检验来估计脑图之间的空间对应关系的显著性，该检验生成保持原始数据的空间协方差结构的随机旋转的零分布脑图。
我们使用GAM(广义相加模型)中的惩罚样条方法来估计每个脑区结构-功能耦合的线性和非线性的年龄相关变化。重要的是，GAM用限制性极大似然法进行非线性估计，以避免数据过拟合。为了评估结构-功能耦合和执行功能之间的区域性相关，作为宾夕法尼亚大学计算机化神经认知评估的一部分，将执行表现表示为思维灵活性、注意力、工作记忆、言语推理和空间能力任务的准确性的因子得分的综合分数。
用两种方法评价了结构-功能耦合的纵向发育变化。首先，我们使用线性混合效应模型估计了纵向年龄对耦合的影响，除了其他协变量外，随机受试者的截距也属于协变量。其次，我们使用了纵向变化分数的线性回归模型。计算纵向个体内耦合变化(Δ耦合)和参与系数变化(ΔPC)，作为不同时间点之间局部脑测量的差异。在线性回归模型中，基线年龄、性别、基线和随访时间点之间的年数被视为附加协变量。
结果：
为了描述青少年结构-功能耦合的发展，我们量化了大脑区域的结构连接支持神经活动协调波动的程度。利用来自727名8岁至23岁的参与者的多模态神经成像数据，我们应用了概率性纤维束追踪技术，并在n-back工作记忆任务中估计了每对皮质区域之间的功能连接。虽然静息状态下估计的固有功能连通性反映了在不受限制的认知状态下神经活动的自发波动，但在工作记忆任务中测量的功能连通性可以放大执行表现的底层神经回路的个体差异。对于每个参与者，使用相同的皮质图谱构建了两个400×400加权邻接矩阵，分别反映了结构连接和功能连接。而后测量每个区域的结构和功能连接之间的Spearman相关性，得到结构-功能耦合。(图1)。
在n-back工作记忆任务中，区域结构和功能连接特征之间的耦合在大脑皮层中差异很大。(A)初级感觉和内侧前额叶皮质表现出较高的结构-功能耦合性，而外侧颞区和额顶区的耦合性相对较低。
(B)结构-功能耦合与结构参与系数(PC)和功能参与系数(C)显著相关，功能参与系数是衡量模块间连接多样性的指标。
(D)结构-功能耦合的变异性反映了大脑区域的位置沿着单模处理到多模处理的宏观功能梯度。
(E)从猕猴到人类的皮质表面区域进化扩张的一致的模式。使用非参数空间置换检验来评估区域相关性的显著性，并将相关的P值表示为pSPIN。
接下来，我们评估了结构-功能耦合的变异性是否反映了使用独立数据集定义的宏观功能层次，该数据集捕捉了从单模态感觉区域到多模态联合皮质的固有功能连接的主要维度。结构功能耦合与功能连接的主要梯度显著一致：单模态感觉区表现出相对较强的结构-功能耦合，而位于功能层次顶端的跨模区表现出较弱的耦合(r=-0.34，pSpin=0.033；图2D)。我们还检验了这样的假设：保守进化的功能专门化的躯体感觉皮层将表现出较强的结构-功能耦合，而高度扩张的跨模式皮层将表现出相对较低的结构-功能耦合，以促进功能多样性和认知灵活性。我们的结果与假设一致，因为结构-功能耦合与皮质表面积的进化扩张显著相关(r=-0.27，pSpin=0.015；图2E)。高度保守的感觉区具有相对较强的结构-功能耦合，而高度扩张的跨模区具有较弱的耦合。综上所述，我们的结果表明，结构-功能耦合反映了功能专门化和进化扩张的皮质层次。
结构-功能耦合的层级依赖的发展
虽然以前的工作主要集中在成人群体大脑网络的结构和功能之间的平均的全局性的关系，但在这里，我们试图了解区域结构-功能耦合是如何从童年发展到成年的。使用广义相加模型(GAM)的惩罚样条方法评估结构-功能耦合和年龄之间的区域性关联，其中协变量包括性别和扫描头动。结构-功能耦合的年龄相关差异广泛分布于外侧颞叶、下顶叶和前额叶皮质(图3A)。值得注意的是，与年龄相关的耦合增加不成比例地集中在默认网络的功能分离区域的特定子集内(图3B)。此外，结构-功能耦合的年龄相关差异的大小与功能参与系数(r=-0.19，pSpin=0.013；图3C)和从单模态到多模态的功能梯度(r=-0.28，pSpin=0.009；图3D)显著相关。
(B)值得注意的是，与其他功能系统相比，与年龄相关的耦合增加在默认网络中不成比例地集中(F=12.54，P<10-10)。
(C)结构-功能耦合的年龄相关差异的大小与功能参与系数(PC)。
(D)从单模态加工到多模态加工的功能梯度以及(E)皮质表面积的进化扩张显著相关。使用非参数空间置换检验来评估区域相关性的显著性，并将相关的P值表示为pSpin。
C-E中的红点对应于默认模式区域，蓝点对应于其他功能系统中的大脑区域。
B中的星号表示P<0.001。VIS，视觉；SOM，躯体运动；DOR，背部注意；VEN，腹侧注意；LIM，边缘；FPC，额顶控制；DMN，默认模式网络。
为了确定结构-功能耦合的年龄相关变化是否可靠地捕捉到个体内部的发育变化，我们使用在参加基线评估后约1.7年返回的参与者，作为全部参与者的一个子样本(n=294)进行随访，来评估结构-功能耦合的纵向变化。我们发现，用线性混合效应模型估计的结构-功能耦合的横断面和纵向年龄效应之间有显著的对应关系(r=0.65,PSpin<0.001；图4A)。
接下来，我们评估了个体内部结构-功能耦合的发展与个体内区域连接多样性的变化之间的关系。我们重点关注参与系数的发展变化，因为它捕捉到了大脑区域的连接如何分布在感知、注意力和执行控制下的功能专门化的子网络中。我们使用线性回归来检验结构-功能耦合的纵向变化(图4B)是否与功能参与系数(图4C)的纵向变化相关。值得注意的是，我们发现耦合的纵向变化与分布式的高级联合区域中功能参与系数的纵向变化相关，包括背侧和内侧前额叶皮层、下顶叶皮层和外侧颞叶皮层（图4D）。
具体地说，背侧前额叶和下顶叶区域的纵向耦合增加与模块间整合的增加有关，而枕叶内侧和内侧前额叶皮质的耦合增加与模块间多样性的减少(功能分离)有关。我们观察到结构-功能耦合的纵向变化与一些皮质区域的功能参与系数之间的显著关联，而它们在较大的横断面样本中没有显示出与年龄相关的明显差异(图S1)。与横断面时期的年龄相关的差异相比，这些个体内大脑连接性的变化是在一个狭窄的发育窗口(0.5至3.5年)内观察到的，可能反映了较短时间尺度上的可塑性。
(A)我们用线性混合效应模型观察到(n=294)结构-功能耦合在横断面(n=727)和纵向的年龄效应之间的显著对应关系。我们使用线性回归来检验结构-功能耦合的纵向变化(B)是否与功能参与系数的纵向变化(C)相关。耦合的纵向增加与外侧、额顶和颞区的参与系数增加(功能整合)以及内侧视觉和前额区域的参与系数减少(功能分离)相关(D)。
结构-功能耦合的个体差异与执行功能相关
接下来，我们试图了解结构-功能耦合的个体差异对行为的影响。具体地说，我们调查了工作记忆任务中的结构-功能耦合是否可以解释在扫描过程中单独使用计算机化的认知量表来测量的执行表现。在控制年龄、性别和扫描中头部运动时，我们发现更好的执行表现与喙侧前额叶皮质(rlPFC)、后扣带回和枕叶内侧皮质较高的结构-功能耦合相关(图5A)；更好的表现也与躯体感觉皮层较低的结构-功能耦合有关。在n-back工作记忆任务上，耦合和扫描过程中的表现之间的区域关联高度一致(图S2)。
值得注意的是，区域耦合与执行表现之间的关联强度与该区域在从单模态到多模态加工的功能层次中所处的位置显著相关：额顶叶和默认网络的多模态区域结构-功能耦合越高，在执行任务上的表现越好(r=0.25，P=0.005)。此外，右侧rlPFC较高的结构-功能耦合在一定程度上介导了与年龄相关的执行功能的改善(图5B；bootstrap算法统计后P=0.01)。在执行领域中，耦合和认知表现之间的区域关联最强。我们没有观察到耦合和社会认知之间的关联，结构-功能耦合与情景记忆表现只在四个皮质区域相关(图S3)。这些结果表明，任务条件下跨模态区域的结构-功能耦合可能在一定程度上加强了执行功能的个体差异。
灵敏度分析
作为最后一步，我们进行了灵敏度分析，以评估我们的结果是否对许多有差异的方法具有鲁棒性。结构-功能耦合的空间变异性和年龄相关变化在不同方法学方法中高度一致，包括：
1)将基于一致性的阈值得到的结构连通性矩阵；
2)使用确定性的纤维束追踪和网络可通信性作为结构连接强度的度量，通过间接连接捕获通信；
3)仅从具有高工作记忆负载的任务块(1 back和2 back)中提取功能连接，而不是从完整的任务时间序列中提取；
4）通过区域间距离量化结构-功能耦合；
5)在评估与年龄相关的结构-功能耦合差异时，考虑到节点度；
6)在评估结构-功能耦合中与年龄相关的差异时考虑节点强度。
讨论：
我们利用多模态神经成像在大样本年轻人中描述结构-功能耦合如何在发育过程中演变，并反映宏观的皮质层级。与之前描述灵长类动物进化和人类发育中跨模态皮层的靶向扩张和重塑的工作一致，我们观察到跨高级联合网络的跨模态区域的一个独特子集内的耦合与年龄相关的差异。这些发现填补了我们在理解白质结构如何在人类青春期发展以支持执行过程中潜在的神经活动的协调方面的一个关键空白。
皮质层级为理解灵长类动物皮质的解剖和功能的多尺度组织提供了统一的原则。皮质内髓鞘的解剖层次和区域间投射的层状结构已被证明与功能和转录专门化的层次相一致。在这里，我们提供的证据表明，这些皮质层级在一定程度上是由功能沟通的解剖学限制决定的，其中高髓鞘感觉区表现出强的结构-功能耦合，而低髓鞘的联合区表现出弱的结构-功能耦合。单模态感觉区结构和功能连接特征的汇聚表明，功能交流直接受到局部白质通路的支持。相比之下，跨模态区结构和功能连接特征的差异表明，功能沟通不受结构限制，依赖于多突触(间接)结构连接或神经信号的调制。
跨模态脑区较低的结构-功能耦合也可能支持在不同任务需求时的功能灵活性和动态性。这一趋势的一个重要例外是在默认模式网络的跨模态区域，如内侧前额叶皮质，它既表现出功能分离，又表现出很强的结构-功能耦合。内侧前额叶皮质跨模态区域内紧密耦合的结构和功能连接可以支持默认模式网络内相互连接很强的联合区之间的有效沟通。此外，默认网络的局部中枢中的高结构-功能耦合可以减少(在任务中激活的)中央执行模式网络和(在任务中反激活的)默认模式网络之间的竞争干扰，从而允许在维护和处理工作记忆中的信息的同时抑制自身产生的想法。
我们关于结构-功能耦合的区域差异的发现与最近的工作一致，这些工作描述了结构和功能连接性之间的类似层级差异，以及微观结构协方差分布和功能连接性之间的类似层级差异。虽然这些研究报告了初级感觉皮层的趋同结构-功能耦合和跨模态联合皮质的发散结构-功能耦合，但对群体平均数据的关注忽略了研究结构-功能耦合在大脑发育过程中如何变化，以及它是否与认知能力的个体差异有关。最近对成年人的一项研究发现，认知转换任务中较低的转换成本与血氧水平依赖的信号和结构脑网络本征谱之间的对齐情况的个体差异有关。我们的发现建立在先前对人类大脑皮层结构-功能关系的描述基础上，证明了与执行功能相关的结构-功能耦合的区域模式与年龄相关的差异。
耦合的发育性变化优先产生在额顶和默认模式网络的多模态区域，体现了大脑皮层区域扩张的进化模式。与其他灵长类动物相比，人类除了有扩张的联合皮质外，还在儿童时期的联合皮质中表现出较慢的轴突髓鞘化，其特征是成熟期延长，一直延伸到成年早期。正如拴系假说所假设的那样，这种旷日持久的发育为跨模态联合皮质中分布式的神经回路的活动依赖的重塑提供了一个延长的窗口，这可能对人类复杂认知能力的成熟至关重要。在我们的研究中，跨模态皮层结构-功能耦合的纵向变化与模块间功能连接多样性的发展和增加相关，强调了这些大脑区域在网络中的灵活和整合作用。
一个悬而未决的问题是，现有的白质架构是否推动了未来功能连接的变化，或者功能回路的变化是否塑造了特定大脑布线模式的发展。我们推测，结构-功能耦合的发育变化可以反映神经可塑性的过程，例如与功能耦合区域相连接的轴突的活性依赖的髓鞘化。或者，轴突的早期髓鞘化可以提高信号传导速度和保真度，提高神经信噪比和分布式神经活动的协调性。我们研究中的纵向推论仅限于两个时间点的成像数据，没有囊括结构和功能脑连接之间的超前-滞后关系的表征。未来的研究可以利用在发育的敏感时期对个体进行密集抽样，来描绘在专门的回路内结构和功能连接成熟过程中的领先-滞后关系。
我们的结果还表明，结构-功能耦合对执行功能的个体差异有影响。rlPFC一直与抽象推理和目标导向行为的分级控制联系在一起。从童年到成年早期，rlPFC和外侧顶叶皮质之间的结构和功能连接的发展与抽象推理能力的提高有关。在这项研究中，我们通过显示rlPFC结构-功能耦合的个体差异部分地调节与年龄相关的执行功能的改善来扩展这些发现。rlPFC支持执行加工的能力可以通过它在整合额顶和背部注意网络之间的信息以调节知觉注意的作用来理解。
结论：
通过量化结构-功能耦合的区域模式并描述其在青春期的发展，我们的结果揭示了支持认知成熟的网络层面的可塑性机制。对潜在的白质结构如何发展以支持执行功能底层的协调神经活动的描述可能会为青少年发病率(如与执行功能障碍显著相关的风险和各种神经精神综合症)的多种来源基础提供关键的见解。
文献名：Development of structure–function coupling in human brain networks during youth
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