人类大脑网络在发育过程中经历了显著的变化。高度连接的枢纽区域的出现对于这个成熟过程至关重要，这些区域可以支持大脑功能的整合，并经历了一个特别长的发展阶段，一直延续到成年。皮层网络枢纽的位置在早期就已经形成，但是枢纽到其他区域的连接在儿童和青少年期间持续增强。出生时，皮层联合枢纽的功能耦合模式尚未成熟和完全，但在发展过程中逐渐加强。枢纽连接性的早期建立可能提供了一个稳定的基底，随着组织结构和微观结构的变化进行优化，最终在成年时出现复杂的功能动态。本文对此进行了论述，文章发表在Current Opinion in Psychology杂志。
亮点：
·枢纽是大脑中高度连接的区域，主要位于跨模态联合皮层。
·枢纽连接性的结构基底在发育早期形成。
·枢纽连接性在儿童和青少年期间得到加强。
·出生时，枢纽与大脑其余部分的连接较弱，通过发展变得更加整合。
·枢纽连接性的优化可能反映了依赖于活动的轴突髓鞘化。
引言
人脑由功能专门化的神经元素组成，这些元素由复杂的轴突纤维网络连接。从第三孕期开始，这些连接首次开始形成，经过儿童期和青少年期，直至成年，区域间连接性的成熟被认为支持了越来越复杂的情感和认知能力的发展。
磁共振成像（MRI）提供了一种无创方法来研究大脑连接性的发育变化。扩散MRI纤维束成像可以用来构建宏观尺度大脑连接性的结构化接线图（图1a）。同样，功能MRI可以通过量化在脑区对中记录的生理信号波动的统计协变来获得区域间功能耦合的地图（图1a）。通过将网络神经科学的技术应用于成像数据，结构和功能连接可以被建模为由节点和边组成的图，其中节点代表不同的大脑区域，边代表节点之间的解剖连接或功能关联（图1b-c）。
网络神经科学为我们提供了宝贵的见解，揭示了解剖学大脑网络如何发展，这些过程如何塑造大脑的大尺度动态，以及它们如何促进行为发展。特别是，这项工作强调了大脑网络枢纽发展在支持整合神经动态以及认知和情感发展中的关键作用。网络枢纽是比其他区域更具拓扑中心性的大脑区域。可以使用各种测量方法来识别这样的节点；然而，枢纽最常被定义为具有大量连接和/或许多强连接的区域。枢纽主要位于皮质下和跨模态联合区域，并在大脑网络功能和疾病中发挥着重要作用。网络枢纽，特别是跨模态皮层中的枢纽，经历了一个长期的发展过程。在本文中，我们总结了最近的研究，这些研究描述了从胎儿期到早期成年期的解剖学大脑网络中皮层联合枢纽的发展，并考虑了这些变化对大脑功能的影响。
结构性连接组的枢纽在早期就已经建立
当考虑大脑网络如何发展时，我们可以区分影响区域间连接形成的时间和地点的机制，以及影响这些连接强度的机制。前者定义了连接组的二元拓扑，识别出共享直接解剖学连接的区域对。后者定义了网络的加权拓扑，捕捉了连接强度的变化以及区域间通信能力的变化。
大脑区域之间的连接主要从中孕期开始形成。到出生时，大部分的区域间轴突投射已经就位，许多在成人中观察到的宏观尺度人类连接组的二元拓扑属性已经出现。对新生儿和早产儿的二元网络的研究表明，皮质联合区域往往与其他区域有更多的连接，因此从发展的最早阶段就代表了二元网络拓扑的枢纽。就像在成人中一样，这些枢纽也彼此紧密连接，形成一个富集俱乐部（图2a），这对于支持整合的大脑功能起着关键作用。这种组织结构早在30周的妊娠期就已经显现出来。此外，枢纽之间的二元连接在接近出生的几个月内没有显著变化。相反，在这个早期发展期间，连接性的最突出变化影响到将非枢纽区域连接到富集俱乐部的连接，这表明网络枢纽的二元拓扑在发展的很早阶段就已经确定。虽然早产会损害非枢纽之间的连接的完整性，但是枢纽之间的连接相对不受影响，这表明在发展过程中优先形成原始枢纽连接架构。
(a) 30周孕期（左）和40周孕期（右）的富集俱乐部成员概率。富集俱乐部区域（即枢纽）在30周时大致已经形成。
(b) 在猕猴皮质中，核心区域的神经元密度较低，这些区域主要包括高度（连接数目）的区域，而非核心区域的神经元密度较高，这些区域主要包括低度的区域。此外，神经元密度与节点度呈负相关。
(c) 4至13岁之间富集（红色；枢纽到枢纽的连接）、馈线（橙色；枢纽到非枢纽的连接）和本地（黄色；非枢纽到非枢纽的连接）边缘的分数各向异性（FA）变化。条形图显示了两个不同的数据集（PLING和BrainTime）中每种边类型（全部）、显示小的FA变化（小Δ FA）的比例，以及显示大的FA增加（大Δ FA）的比例。富集和馈线边的大部分显示了更大的年龄相关的FA变化。中间的图形显示了一个组平均大脑网络的网络投影，枢纽节点显示为大的红色节点，边由各自的类型（富集、馈线或本地）颜色标记。
(d) 在晚期青少年期间，供给器（顶部）和富集（底部）连接的流线密度（连接区域的轨迹流线数目，根据总区域体积进行归一化）的显著变化。上三角矩阵显示了在节点的广泛解剖分区之间显示流线密度增加的边缘的相对比例（F = 前额；P = 顶叶；T = 颞叶；O = 枕叶；S = 皮下），右边的网络投影显示了相应的边缘，节点按解剖分区的颜色标记（前额 = 青色；顶叶 = 绿色；颞叶 = 洋红色；枕叶 = 橙红色；皮下 = 蓝色），大的节点对应枢纽。下三角矩阵显示了显示流线密度下降的边缘的相对比例，左边的网络投影显示了相应的边缘。在晚期青少年期间，枢纽节点显示了前额-顶叶和前额-皮下连接的加强，但顶叶-皮下连接的减弱。
这些人类的证据与多种物种的观察结果相符。在秀丽线虫中，动物中的所有枢纽神经元都在出现任何运动迹象之前早期出生。在非人类灵长类动物和猫中，核心枢纽位于具有相似细胞结构的区域，并且以较低的神经元密度（图2b）、较大的神经元体和更密集的树突分支化为特征。这些区域也具有较差的层次差异，这可能反映出神经发生的早期终止，这被认为可以为胎内形成和发展突触连接提供更多时间。相对于单模皮质，跨模式枢纽的早期形成可能在塑造区域间连接的拓扑结构中发挥重要作用，提供了长距离皮质连接的基本能力。事实上，一项建模研究发现，猕猴和猫脑网络中连接的特定区域对的最佳预测模型是允许具有差层次分化的区域早期形成连接。
中枢连接的强度在一个较长的发育阶段中得到巩固
上述考虑的各种证据汇聚起来，表明二元模式的中枢连接早期就已经建立，为整合的大脑功能提供了一个初始的支架。相比之下，这些连接的强度——或者在网络术语中的边的权重——似乎在一个更长的时间窗口内成熟，与在皮质层次中的神经发育轨迹相符，其中感觉运动区域在跨模态联合区域之前达到完全成熟，而后者则持续到成年早期。
在人类的神经影像研究中，解剖连接的强度主要是通过使用扩散MRI衍生的指标，如分数各向异性(FA)或神经元密度指数(NDI)来推断的，而这些指标的变化通常被认为代表了脑白质中轴突密度和/或组织和髓鞘化的变化，尽管存在某些注意事项。一项对大约32-42周胎龄的足月和早产婴儿的横向研究发现，在第三孕期，中枢间的连接的FA增加，特别是短程的连接。另一项在类似人群中进行的研究发现，发育中的连接组的中心核心中的NDI增加的证据，尽管在非核心连接中表现出比例更大的变化，而只有非核心连接受到早产的影响。这个结果与二元拓扑的研究相符，表明在第三孕期的发育变化集中在非中枢的连接上。事实上，皮质微结构的研究发现，在生命的前几年，单模皮层比联合区域经历更大的成熟，特别是关于髓鞘化，这表明，虽然中枢区域早期形成，但它们比其他区域成熟的时间更长。
出生后，中枢连接在儿童和青少年时期继续增强，并持续到生命的第二和第三个十年。一项研究使用平均扩散性降低作为白质成熟的标志，观察到7岁到23岁之间的联合纤维发生较大变化，与投射和胼胝纤维相比，这意味着联合区域之间的连接在青年时期经历了较长时间的发展。一项纵向扩散MRI研究发现，在大约4岁到14岁之间，中枢区域的连接强度显著增加（见图2c）。此外，纵向证据表明，在青少年后期，额叶和顶叶联合中枢以及皮下区域之间的连接在流线密度（连接区域的纤维束轨迹数量，根据整个区域的体积进行标准化）上表现出显著的增加（见图2d），而且较长范围的连接，这些连接往往是中枢之间的连接，在FA上表现出最大的增加。皮质区域之间连接增加的发展时序似乎也支持更多的分层处理，因此，随着时间的推移，联合区域显示出更大的扩张和连接模式的差异化，逐渐与感觉运动区域的连接模式区别开来。
尽管人们常常认为扩散MRI衍生的指标反映了髓鞘化和其他影响轴突微结构完整性和密度的因素，但这些测量的生理解释可能是模糊的，因为它们易受许多不同的生物和非生物因素的影响。然而，像敏感于髓鞘的磁化转移成像这样的测量方法，也在青少年期显示出增加的信号，这表明连接强度的增加确实与髓鞘有关。伴随着这些白质的变化，青少年期的联合区内皮质髓鞘化的速率也增加，特别是在下颗粒层。
网络中心的发展支持了长程，跨模态的功能整合。现有的研究结构性脑网络发展的文献表明，中心之间的连接在早期就已建立，但这些连接经历了一段延长到生命的第三个十年的巩固期。相应地，功能神经影像学研究表明，随着结构性连接的成熟，网络中心的功能耦合以及解剖性分布的神经系统的功能整合呈逐渐增加的趋势。例如，虽然脑功能耦合网络的中心，代表着与大脑其余部分具有高平均功能耦合的区域，位于成人的跨模态联合皮质，但新生儿在感觉运动区域比跨模态区域显示出更高的平均耦合（图3a），并且涉及联合皮质的网络没有像成人那样强烈的耦合。早期婴儿时期功能耦合的时间模式（即，一个fMRI扫描长度期间区域之间的耦合强度如何变化）在联合区域与感觉/单模态区域相比，更多地偏离了成人的动态。最近应用的一种分析形式包括对功能耦合网络（例如，主成分分析，扩散图嵌入）进行降维，以得出耦合梯度，这被认为代表了基本的组织轴线。
这个观察结果与以往对大脑网络中中心节点的理解相一致，即它们是网络通信的中心角色。神经系统的连通性研究，跨越各种物种，在不同的解析度下，都已经识别出几种高度保守的网络组织模式。其中一个模式就是神经元素之间的连通性分布不均，有一些元素作为高度连通且功能重要的网络中心。这些大脑网络中心也是密集相互连接的，形成了所谓的富俱乐部。最近在老鼠中的研究已经发现神经中心有一个独特的转录特征，以紧密耦合的氧化代谢基因的表达为特征，类似的基因也表征了人类大脑皮层的宏观模块间中心区域。在这里，我们试图确定线虫的神经连通图中的中心是否也显示出紧密耦合的基因表达。我们使用开放的数据，计算了279个线虫神经元的化学和电连通性，以及每个神经元在948个基因中的二值基因表达数据，为每对神经元计算了一个相关基因表达得分，提供了它们基因表达相似性的度量。我们证明，中心神经元之间的连接在基因表达上最为相似，而非中心之间的连接在基因表达上最不相似。对这个效应贡献最大的基因涉及到谷氨酸和胆碱信号传递，以及其他通信过程。我们进一步表明，中心神经元之间的表达耦合不能被它们的神经元亚型（即，感觉，运动，或者内部神经元），分离距离，化学分泌的神经递质，诞生时间，配对谱系距离，或者它们的拓扑模块隶属关系所解释。相反，这种耦合是与大多数中心的身份作为指令内部神经元，一个特定的调节运动的内部神经元类别有本质的联系。我们的结果表明，神经中心可能拥有一种独特的转录特征，这种特征在不同的尺度和物种中都得到了保留，这可能与中心在调节给定生物的高阶行为中的参与有关。
图 3. 枢纽耦合的发展。
(a)从31周胎龄到足月的节点功能耦合强度（FCS）。具有最大FCS的区域倾向于是初级运动，体感，视觉和听觉区域。
(b) 成人功能耦合的主要梯度。主要梯度描述了区域间功能耦合模式的最大变异。颜色的接近度表示耦合模式的相似性，刻度条表示通过在功能耦合矩阵上进行扩散图嵌入得到的z变换主要梯度值。主要梯度描述了耦合模式在单模式（蓝色）和联合区域（红色）之间的变化。
(c) 新生儿的功能耦合梯度。第1梯度（顶部），描述了功能耦合的最大变异，显示了功能耦合从感觉运动（蓝色）到视觉（黄色）区域的排列，而第2梯度（底部）显示了功能耦合从后部（蓝色）到前部（黄色）区域的排列。左侧的表面投影表示每个顶点的梯度值，颜色的接近度表示耦合模式的相似性，而右侧的表面投影表示每个梯度的前10%和后10%的区域（即，梯度位于的区域）。新生儿的功能耦合主要梯度与成人的不匹配（即，面板B），而二级梯度部分地类似于在成人中观察到的一级梯度。
(d) 6岁至17岁之间功能耦合梯度的变化。颜色的解释如面板B所示。在6-7岁时，主要梯度在感觉运动和视觉区域之间，而二级梯度在感觉运动和联合区域之间。这些梯度逐渐变化，以致于到12岁时，主要梯度描述感觉运动-联合组织，而二级梯度转变为描述感觉运动-视觉组织。
复杂功能动态的能力在儿童时期发展，联合区域与其他区域的耦合方式的强度和灵活性增加，以致在青少年期间，假设的功能中心收敛在联合皮质上，成人样的联合网络变得更加紧密耦合，并且在早期青少年期间，从感觉运动到跨模态的层级梯度开始主导大脑的功能结构（图3d）。一项纵向研究发现，青少年开始时，联合区域的功能耦合相对较弱，但随着时间的推移逐渐加强。这个结果与之前的发现相符，即青少年之前，长距离功能耦合（通常连接分布在联合区域的区域）较弱，然后经历了大幅度的增强。此外，发现在青少年期间，单模态和联合区域之间的功能耦合减弱，这些变化与联合和单模态区域的区分度增加有弱相关。证据显示，结构-功能耦合，通过测量区域结构连接性和功能耦合之间的相关性，在儿童和青年成人之间，跨模态区域相对于其他区域的增加更多，进一步强调了成熟功能动态对底层解剖支架的依赖。
结构和功能的成熟可能反映了神经回路的活动依赖性重塑，特别是与髓鞘形成有关的重塑。青少年期的白质连接髓鞘化被认为部分依赖于活动，这种髓鞘化可能随着时间推移驱动脑网络进入更稳定的功能状态并增强整合能力，特别是对于长距离的连接。青少年期关联区域的功能变化与更大的皮质变薄有关，而这反过来被认为是由于皮层内髓鞘形成和突触重塑的增加，进一步暗示大脑结构和功能受活动依赖事件的塑。髓鞘形成的增加可能是由于联合区域中髓鞘胶质细胞基因的发育调控表达，这些基因促进活动依赖性的髓鞘胶质细胞激活。这些活动依赖性重塑事件持续的时间长，可能允许在联合区域发展和稳定越来越多样化和复杂的功能动态。因此，虽然二元枢纽架构的早期建立可能为集成的神经动态和探索多样化功能网络配置提供了一个初始的支架，但这些连接和区域的持续髓鞘化，以及因此连接组的成熟的加权架构，似乎是稳定的、长距离的耦合和多模式处理的出现所必需的。
总的来说，这些发现表明，关联区域的长时间结构和功能成熟支持神经结构的持续精细化，这种结构促进稳定、复杂的动态，并通过扩展支持更复杂的认知。因此，枢纽结构连接的加强使得跨模态网络（如前额顶叶系统）在儿童时期和青年成年时期变得更加独立，这与执行功能测试的表现改善有关。另一个跨模态系统，即默认模式网络的变化，也被发现部分中介了一项通用认知表现测试的年龄相关增加。虽然这些结果确实表明，关联皮层的发展影响认知发展，但很少有研究直接评估枢纽连接成熟和认知之间的联系。对这两者之间关系的纵向分析是未来研究的一个特别重要的方向。
结论
研究表明人脑枢纽之间的连接在发展早期形成，但会继续成熟直到成年。稳定的二元拓扑结构可能早期成熟，以允许多样化的功能配置，这些配置通过改变轴突微结构进行优化，主要是通过对区域间轴突纤维的髓鞘化，从而增强解剖学上分布的大脑功能网络的功能整合。一个重要的警告是，这些证据大部分依赖于发展队列中的非侵入性MRI。从结构和功能MRI中得出的测量结果是对感兴趣的基础生理过程的间接代理，而在年轻群体中，特别是围产期，进行成像存在几个独特的挑战，包括头部运动增加，需要更高的空间分辨率，对婴儿进行扫描时的镇静干扰，以及影像对比度的改变。这些因素可能使得与成人数据的直接比较变得困难。最后，尽管现有的证据明确显示了解剖连接和功能网络架构发展之间的明显相似性，但结构和功能变化之间的因果关系仍不清楚。解开这些影响将需要更高质量的数据（例如，通过纵向时间点的密集采样，对整个皮层层次的微结构进行更精确的测量）和/或使用计算模型来测试关于发展机制如何塑造连通图发展的假设。
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