来自匹兹堡大学精神病学系的Kristen L. Eckstrand教授及其研究团队，运用纵向队列研究的方法，揭示了快感缺失是奖赏预测错误时纹状体激活影响生活满意度的中介因素。结果证明了奖赏预测错误时左侧腹侧纹状体的激活可能是改善快感缺失和心理健康的靶向标志物。研究成果发表在JAMA Psychiatry杂志。
文章亮点：作者在文章的开始明确关注青少年的快感缺失问题，提出青少年快感缺失的治疗是缺乏敏感的神经标志物的。通过文献梳理，作者提出较差的心理健康和心理社会功能与异常的腹侧纹状体奖励处理有关。然后，作者设计了一个纵向的实验设计，首先对未进行过治疗的存在精神问题的年轻人进行基线测量并通过典型的金钱奖赏任务来测量被试腹侧纹状体及其他脑区的脑功能状态，然后进行了6个月的随访治疗，并获得后续的精神症状评估。作者的实验设计包括多个部分，长时间的追踪实验能够保证对青少年快感缺失问题的改变进行充分观察，fMRI实验保证了对青少年快感缺失状态下的神经机制进行观察。文章中综合多个工具包进行数据预处理，使数据分析更加鲁棒（与fMRIprep同理），同时使用PPI构建功能网络，对种子点的选取可称典范。
通过多元回归分析和中介分析，结果发现左侧腹侧纹状体对RPE（奖赏预期错误）反应的增强与快感缺乏症症状的减少有关，这说明左侧腹侧纹状体可能是一种生物标记或成为新的治疗方法的潜在靶点，以改善快感缺乏症的严重程度，从而对青少年的心理健康和社会心理功能进行改善。
研究背景
年轻人是发生情感和焦虑障碍的易感人群，18-25岁年轻人中，因抑郁、焦虑和情感问题就医的比例将近1/5。这些精神症状影响了生活满意度、工作绩效和人际关系等社会心理功能。大部分表现出精神病理学改变的患者，需要6个月得以缓解。但是，几乎没有预测和治疗此症状的靶向标志物。
快感缺失是抑郁症和双向障碍等精神疾病的早期表现，快感缺失贯彻整个治疗过程和较低的社会心理功能中。因此识别快感缺失的神经标志物可以为治疗精神疾病指明方向，特别是针对年轻人的早期干预。
奖赏学习的神经回路和快感缺失存在很大关系。这些神经回路包括腹侧纹状体（VS），腹外侧前额叶（vlPFC）,眶额皮层，扣带回（ACC）和杏仁核。腹侧纹状体（VS）与奖赏的加工和奖赏预期错误（RPE，即奖赏预期和奖赏结果不同）有关，能够测量奖赏学习和动机。vlPFC和奖赏结果有关，参与奖赏决策。眶额皮层编码奖赏期待，喙侧背扣带回指导对奖赏刺激的行为反应。杏仁核和VS在奖赏和惩罚中扮演非常重要的角色。研究表明VS的低激活伴随较低的积极情感和更大的快感缺失。
虽然一些研究表明了一些精神疾病患者存在快感缺失和VS的激活，但是没有研究关注年轻人的快感缺失和社会心理功能的神经标志物。虽然已有研究表明较低的VS激活和抑郁的发生发展有关系，但是在奖赏的哪个阶段发生了异常，这种异常与快感缺失和社会心理功能的关系依然不清楚。因此作者运用了金钱奖赏任务探寻其关系，并提出假设：对RPE（奖赏预期错误）反应更大的VS（腹侧纹状体）激活可能会缓解快感缺失，这种快感缺失的缓解可能会提高社会心理健康，进而提出这种快感缺失的缓解可能是神经活动和心理功能的中介因素的假设。
研究方法
人群和研究设计
52名18-25岁，右利手，说英语，首诊且无抑郁治疗的，存在精神健康问题的年轻人，研究开始于2014年3月止于2018年6月。研究包括基线测量和时隔6个月的随访。基线时期患者进行磁共振（fmri）检查和焦虑、抑郁、快感缺失和躁狂的自我评估。随访时期进行精神症状的评估。
2.2 情感和社会心理功能测量
情感测量采用心境焦虑症状量表（MASQ-AD），心境焦虑唤醒量表（MASQ-AA），汉密尔顿快乐量表（SHAPS）。临床评估：汉密尔顿抑郁量表，汉密尔顿焦虑量表和青年躁狂量表。障碍功能测评工具从工作，娱乐，人际关系和总体满意度评价社会功能，得分越高表明社会功能越差。
2.3 金钱奖赏fmri任务
采用的是事件相关设计，使用典型的金钱奖赏任务，见图1。
首先是猜测阶段（4s）：和数字5比大小；然后是预期阶段(2-6s)：共有4种试次，分别是赢（Win），混合（Mixed），输（loss）和中性（Neutral）;最后是结果重现和反馈界面。四种条件对应的金钱奖励如下图所示，win的反馈是1$和0$，mixed的反馈是1$和-0.75$，Loss的反馈是-0.75$和0$；Neutral意味不奖励（0$）。
因此PRE的计算公式如图1所示。
PRE的类型有win条件（+0.5和-0.5），loss条件（+0.375和-0.375），mixed条件（+0.875和-0.875）和neutral条件（0）。
奖赏预期（RE）共有win条件（50%*1=0.5），loss条件（-0.75*50%=-0.375），mixed条件（1*50%-0.75*50%=0.125）和neutral条件（0）.
结果预期（OE）可能的结果的极差最大值为（1-（-0.75）=1.75），中性的时候为0，win为（1-0=1），loss为（0-（-0.75）=0.75）。
图1 金钱奖赏任务
2.4 统计分析
数据的采集使用3.0T西门子机器，作者采用了多个工具来进行数据的预处理，其中包括SPM，FSL和AFNI。使用FSL进行头动矫正，SPM进行非线性配准（即两步配准法），使用AFNI来对数据中的高频spike进行处理，最后使用FSL进行平滑。Fisrt-level（一阶）的图像分析是在SPM中进行，纳入RPE，RE和OE构建广义线性模型（GLM）。
作者使用PPI来建模功能连接。功能连接选取左侧VLPFC（BA47），喙侧背扣带回（BA32）和VS作为种子点，其中VLPFC和喙侧背扣带回选自维克森林大学模板（the Wake ForestUniversity PickAtlas），VS区域选自之前的一篇Meta分析的文章。（PPI种子点的选取往往是PPI功能网络建构的重要基础）。在后续的组分析中控制了年龄、性别、教育IQ等协变量。
作者对组分析中选择激活的脑区（杏仁核，喙侧背扣带回，眶额皮层，vlPFC和VS）进行组水平分析。激活和功能连接图的显著性水平为FWE校正（p<0.05）,采用Marsbar对显著的脑区进行提取。多元回归分析在SPSS中进行，中介分析采用的是SPSS的Process插件。
结果
基本的人口学特征
共有52名年轻人完成了基线测量和随访调查，39名年轻人满足DSM-IV（美国精神障碍诊断统计手册）的诊断标准，见表1。情感症状在随访过程中得到了改善（见表2），11个在随访过程中持续治疗。
表1 基本的人口学特征
表2 基线和随访时期的情感症状
3.2 PRE的感兴趣区激活情况
左侧和右侧的VS，左侧和右侧的喙侧背扣带回和左侧的杏仁核在RPE（奖赏预期错误）时存在明显的激活，见表3和图2。RE（奖赏预期）和OE（结果预期）条件下，作者关注的感兴趣区没有激活，全脑和种子点的功能连接不显著。
表3 RPE时的脑区激活情况
图3 RPE的脑区激活图
3.2脑区激活和情感症状改善的关系
多元回归结果表明，左侧VS的激活和过去6个月快感缺失的改变量存在负相关(β=−6.152; 95%CI, –11.870 to –0.433;P = .04), 左侧VS更大的激活表明了快感增加（SHAPS），见表4，图4.这种关系在控制了基线的SHAPS后依然显著（β= −5.338;95%CI, –10.523 to –0.153;P = .04）。
表4 RPE的脑区激活和情感症状改变的关系
图4 左侧VS激活和快感缺失的关系图
3.3 快感缺失在VS激活改善社会心理功能中的作用
快感缺失的缓解（SHAPS）在左侧VS激活改善生活满意度中发挥中介作用。见图5，表5.总效应c显著（β = 0.245; P = .01），当纳入中介变量快感缺失后，直接效应c’不显著（β = 0.133; P = .16），间接效应ab(β=0.11，95%CI，0.03-0.26)不显著，表明快感缺失发挥完全中介的作用(即快感缺失是左侧VS在奖赏错误时的反应强度对生活满意度的预测作用来说是决定性的)。
图5 快感缺失的中介模型图
表5 快感缺失的改变和VS激活改善生活满意度的中介模型
总结：
作者首次应用纵向前瞻性研究，在年轻人群体中发现了缓解精神症状，改善社会心理功能的神经标志物（这一发现可能会引起后续大量的论证性研究）。RPE时左侧VS的激活和快感缺失的缓解存在相关关系，这种快感缺失的缓解在VS激活和生活满意度中发挥着完全中介作用。结果进一步表明了左侧VS可以作为缓解快感缺失，提高社会心理功能的靶向标志物。本文应用了事件相关的任务态设计，实验设计和假设新颖，引入ppi分析和中介效应分析，是一篇非常典型的纵向任务态fMRI研究，在静息态研究非常普遍的今天，通过实验设计和idea取胜，不失为一种非常高明的策略。思影的任务态fMRI课程基本涵盖了任务态研究的方方面面，从一阶，二阶再到ppi与GCA,DCM,请直接点击这里：第四届任务态fMRI专题班（南京）
原文：
KL Eckstrand, EE Forbes, MA Bertocci… - JAMA …, 2019
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