来自瑞典隆德大学临床记忆实验室的科研人员探讨了阿尔茨海默病如何影响内侧颞叶系统及其与前颞、后内侧网络的功能连接，文章发表在Brain。研究者对β淀粉样蛋白阴性认知未受损者（256名）、β淀粉样蛋白阳性认知未受损者（103名）、β淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍者（83名）这三组被试的脑功能连接数据做组间比较，并探究功能连接的改变与阿尔兹海默生物标志物水平、白质结构完整性等的关联。β淀粉样蛋白和tau蛋白病理水平分别由脑脊液amyloid-β42/40比例和磷酸化tau测得。研究结果发现：在临床前期，阿尔茨海默病可能伴随着前颞系统内功能连接降低，这一改变可能与记忆障碍有关，而与皮层和白质的结构变化无关。随着疾病的进展和tau蛋白的升高，内侧颞叶与后内侧区的功能连接日益受损。在轻度认知障碍的个体中，功能连接性的降低与脑结构的改变以及局部连接性增加模式的出现有关。这些发现提示，内侧颞叶与前颞系统和后内侧系统之间的功能连接可以作为早期阿尔茨海默病分期特异性功能标志物。内侧颞叶(medial temporal lobe, MTL)与情景记忆密切相关，它易受阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）病理的影响。MTL由海马和海马旁回附近的亚结构组成。海马旁回和海马都可以分为前部和后部，其中，海马旁回前部包括嗅周和内嗅皮层，后部包括海马旁皮层。MTL自身内部以及其与皮层和皮层下脑区紧密相连。MTL是默认模式网络中一个至关重要的子系统，它将其与楔前叶，后扣带，外侧下顶叶和内侧前额叶等区域联系起来。前后MTL在脑功能系统中的作用是不同的。嗅周皮层是包括颞极、眶额皮层、内侧前额叶和杏仁核在内的前颞(AT)系统的一部分，而海马旁皮层是包括后压部皮层、后扣带和楔前叶在内的后内侧系统(PM)的一部分。这两个系统在认知过程中扮演不同的角色：AT系统负责物体记忆，PM系统负责场景和空间记忆；同样，海马的前后部与PM和AT区域的连接有所差异，并参与了不同的认知功能。记忆的编码和检索，需要这些皮层系统彼此之间以及与海马间的相互作用。近期的研究聚焦前后MTL网络的变化。研究表明，两个MTL-皮质网络与①年龄的增长和②是否具有轻度认知功能障碍(MCI)有关，还与③未来认知功能的下降有关。然而，现有研究并没有关注阿尔茨海默病的早期（临床前期），也没有很好地利用生物标志物带来的信息。因此，认知功能未受损的AD患者的一些生理心理改变究竟源于AD的病理还是其他衰老过程还不明确。为了解决这一问题，研究者在瑞典BioFINDER研究中选取了442名非痴呆的被试，在Aβ-认知无障碍（β淀粉样蛋白阴性认知未受损者）、Aβ+认知无障碍（β淀粉样蛋白阳性认知未受损者）、Aβ+MCI （β淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍者）的群体间进行比较，详细表征了他们MTL-皮层连接网络的改变。此外，他们研究了脑脊液中tau蛋白水平的升高是如何影响MTL-皮质连接网络的，并将连接网络的改变与基线认知水平和8年后的认知水平改变做相关。由于功能连接的改变和解剖上白质束或灰质结构的改变有关，他们还将功能连接的结果与MTL和皮层系统之间的主要纤维束的结构连接，以及内嗅皮层的厚度联系起来，最终揭示了Aβ病理对记忆系统的影响，且这种影响伴随着疾病进展，是阶段特异性的。来自瑞典BioFINDER研究，选取了2010年至2015年间442名个体的数据。仅有脑脊液和静息状态功能MRI数据的非痴呆个体被选入本研究。健康的老年被试纳入标准:①无记忆障碍或任何其他认知症状；②保持一般认知功能；③无急性神经或精神疾病。患有主观或轻度认知障碍的被试纳入标准: ①具有认知症状；②不符合痴呆症的标准；③简易精神状态检查成绩在24-30分；④60-80岁；⑤瑞典语流利。排除标准: ①认知障碍可以由其他条件解释；②严重的躯体疾病；③拒绝腰椎穿刺或神经心理检查。患者被分为主观认知能力下降者（即无可测量的认知缺陷）（CU）或MCI者。最终被试包括：359名无认知障碍的老年被试，其中138人经历了主观认知下降，和83名MCI患者。（注：阿尔茨海默病的临床表现主要为进行性的认知功能障碍、日常生活能力丧失及精神行为异常。轻度认知障（MCI）被认为是AD的前驱阶段，AD的病理变化往往在MCI阶段就已经出现，而主观认知障碍（SCI）是患者在主观上认为自己有认知障碍，但却没有相应客观认知障碍临床依据的一种认知状态。）β淀粉样蛋白（Aβ）的状态使用Aβ42/ Aβ40这一比值确定。使用Aβ42/ Aβ40<0.059这一无偏的阈值来定义Aβ阳性（Aβ+）。Tau蛋白过磷酸化（p-tau）水平被用来评估个体的tau蛋白病理程度。（注：过磷酸化tau蛋白大量存在于AD患者神经纤维缠结中；同时Aβ水解产物Aβ42比Aβ40更易聚合形成AD患者中淀粉样斑块，使得脑脊液中P-tau浓度升高、Aβ42下降、Aβ升高，即Aβ42/ Aβ40降低。）根据脑脊液Aβ42/ Aβ40和临床表现将参与者分为不同组，得到256名Aβ- CU者（Aβ-认知无障碍（β淀粉样蛋白阴性认知未受损者））（平均年龄=72.2，SD=5.6，163女）；103名Aβ+ CU（Aβ+认知无障碍（β淀粉样蛋白阳性认知未受损者））（平均年龄=72.4，SD=5.4，54女）；83名Aβ+ MCI者（平均年龄=72.2，SD=4.8，43女）人口统计数据见表1。使用3T西门子Tim Trio扫描仪采集MRI数据。T1结构像使用MPRAGE序列采集：in-plane resolution =1 x 1 mm2, slice thickness = 1.2 mm, repetition time = 1950ms, echo time = 3.37 ms, flip-angle = 9°。6分钟的BOLD信号采用平面梯度回波序列采集：闭眼，in-plane resolution = 3x3 mm2, slice thickness =3 mm, repetition time = 2000 ms, echo time = 30 ms, flip-angle= 90°。弥散加权像（DWI）采集：repetition time =8200 ms, echo time = 86 ms，启用两个弥散梯度场，b=0，1000 s/mm2，64个弥散编码方向。共获得60个连续轴位切片，空间分辨率为2x2x2 mm3。研究者使用另一个独立的数据集中划分感兴趣的皮层区域，该数据集的数据在西门子Prisma扫描仪上获得，T1结构和BOLD功能像分别采用MPRAGE序列（(in-plane resolution = 1x1 mm2, slice thickness = 1 mm, repetition time = 1900 ms, echo time = 2.54 ms, flip-angle = 9°）和平面梯度回波序列（in-plane resolution = 3x3mm2, slice thickness = 3.6 mm, repetition time = 1020 ms, echo time = 30ms, flip angle = 63°，动态扫描462次，7.85 min）。海马旁和海马ROI先是基于哈佛-牛津皮层下图谱定义的，随后进行人工调节，并分离前、后部的感兴趣区。前后海马在钩顶分离；前海马旁回包含嗅周/内嗅皮质，后海马旁回包含海马旁皮质。静息状态功能MRI数据采用FSL，AFNI和ANTS预处理。解剖学处理包括颅骨剥离，脑脊液，白质和灰质的分割，以及MNI152空间的标准化。在整体运动和时间校正后，白质/CSF信号，生理噪声，运动参数和扫描仪漂移被作为无关变量去除。最后对功能像数据进行带通滤波(0.01-0.1Hz)，并将其转换到MNI空间。利用每帧图像间的头动情况（frame-wisedisplacement, FD）检查头动，删去平均/最大帧间位移FD超过0.7/3.0mm的被试的数据。预处理后的功能MRI数据重新采样到6×6×6mm3，并用静息态网络图谱、哈佛-牛津皮层下图谱定义基底神经节和MTL区域的灰质mask。Fisher Z变换后的Pearson相关系数作为功能连接的测度。 为了确定与MTL ROI有强功能连接的皮层脑区，研究者使用了155名Aβ- CU个体的独立样本（平均年龄=66，SD=10.3，85女）。首先对所有汇聚在MTL的连接应用相关性的P<0.01这一阈值得到连接图，然后将每个6×6×6mm3体素的连接强度（加权连接的和）与FWHM(full-width at half-maximum)=体素平均邻域距离的三维高斯核进行卷积，计算出1×1×1mm3空间中的局部连接强度，再然后对连接强度应用阈值筛选，得到一些高密度的簇（图1A-C）。为了获得AT/PM系统大小类似的感兴趣皮层区域，横跨后扣带皮层/楔前叶的一个大簇被切割成两个较小的簇，同时向后颞叶延伸的角回簇部分被切割（图1D-F）。使用基于体素的连接图进行网络成分分析，且使用类似于NBS的算法测量Aβ+ MCI和Aβ+ CU（病理组）与Aβ- CU（对照组）的组间差异。给定对照组和病理组，首先对于每个连接i-j，使用一般线性模型计算连接强度的t值，这里功能连接被建模为群体的函数，并回归掉年龄和性别。其次，根据|tij|>t0这一规定（t0按照P<0.001设置），找出最大网络成分C（具有连通性的最大连接集合，即没有“孤岛”）。将成分大小（连接数量）与置换生成的零分布进行比较，FWE α=0.05。图示如下：图2. 数据处理方法
（注：NBS是一种处理图多重比较问题的非参数统计方法，用于在对所有边进行单变量假设检验时，控制家族性误差率(FWER)。类似于对voxel图进行校正时对象是簇，这里所有边的集合也构成一个图成分，NBS在拓扑空间中对图成分进行校正。）在组间差异分析的基础上，研究者进一步寻找与CSF水平相关的网络成分。首先计算每一条功能连接与生物标志物水平的Spearman相关系数，然后应用一个阈值r0，保留所有相关系数>r0的连接，再计算最大连通成分。得到连通成分后，将成分内的所有连接权重相加，并用这个加和再次与CSF水平做Spearman相关，得到最终结果，即脑网络与CSF水平的相关。研究者选择基于显著性P<0.001的初始连接阈值r0，并通过偏相关控制年龄和性别。方法图示如下：此外，研究者使用样本熵作为离散时间序列的熵度量，测量BOLD序列的信息含量。对于可预测性较低，随机无序的时间序列，基于信息熵的测度应较高，而对于有序性较高，可预测性较强的时间序列，基于信息理论熵的测度应低。应用6x6x6 mm3静息态fMRI体素计算每个个体的全脑熵后，使用基于置换的无阈值聚类计算方法寻找显著的体素组差异。方法总结如下图：DTI数据在每组70%的受试者中可用（表1）。基于应用约束球解卷积（CSD)的确定性纤维追踪，重构左右海马旁扣带、穹窿以及左右钩束。使用Freesurfer从T1扫描中获取内嗅厚度数据。如果您对DWI，脑网络及结构像皮层厚度数据处理感兴趣，可点击以下链接了解思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询）:第十四届磁共振脑网络数据处理班（重庆，7.26-31）
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使用阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog）中的即时/延迟单词表回忆测试，在0到10的量表上测量情景记忆。为研究基线功能连接和未来认知能力下降的关系，研究者对所有参与者进行了长达8年的认知随访，然后用带有随机截距和斜率的线性混合效应回归模型对纵向认知水平进行建模，模型包含了基线功能连接和时间之间的交互作用。在基线白质完整性和基线功能连接之间进行多元回归分析，以探究二者的关系。所有模型都控制了性别和年龄，包含认知测量的模型控制了教育年限。采用Bonferroni-Holm对多重比较进行校正。与内侧颞叶（MTL）功能连接最强的的皮质区域包括眶额皮层、额上回、内侧前额叶、颞极、后扣带、楔前叶、角回、外侧枕叶和丘脑（图1）。其中：海马旁回、后扣带、外侧枕叶、楔前叶和丘脑是PM系统（后内侧系统）中的关键节点；嗅周/内嗅皮质、颞极、眶额叶和内侧前额叶则与AT系统（前颞系统）相关。 对于认知未受损的个体（CU），Aβ+组前MTL和AT系统ROI之间的功能连接显著降低，前MTL与后扣带以及丘脑之间的联系也有所减弱（图5）。组间差异最明显的是左侧嗅周/内嗅皮层与双侧内侧前额叶皮层之间功能连接的降低（图5连接图）。图5. MTL-皮质功能连接。红色表示MTL内部连接，蓝色表示MTL-皮层ROI连接
视频展示：
Aβ+CU组脑脊液p-tau水平升高伴随着MTL-新皮质功能连接减弱 随着病程的推进，神经纤维缠结(NFT)在MTL中积累的越来越多。疾病早期，tau蛋白在海马旁回前部的聚集最为明显，包括嗅周和内嗅皮质；疾病后期还会在海马中观察到tau蛋白增加。那么随着脑脊液p-tau水平的增加，MTL-新皮层的功能连接会发生哪些改变？结果显示，p-tau水平的增加与双侧MTL和PM区域之间的功能连接减弱有关（图6)，其中嗅周/内嗅皮质和前海马的效应最强。没有发现与p-tau增加显著相关的功能连接性增强。和Aβ+CU组相比，Aβ+MCI患者前MTL和PM系统区域之间的功能连接显著降低（图7)。前海马、双侧后扣带以及左外侧枕叶处组间差异最大。此外，MTL与内侧前额叶之间的连接明显降低。本组对比结果具有左半球偏侧化。Aβ+MCI组海马内部以及海马与角回之间的连接增强Aβ+CU组和Aβ- CU组相比，功能连接没有增强，但Aβ+MCI组和Aβ+CU组相比，海马内部，特别是双侧后海马，以及左右海马之间的功能连接显著增强。此外，左侧后海马和角回之间，以及海马、颞极和嗅周/内嗅皮质之间的功能连接也有所增强（图8)。 为了阐明MCI患者上述区域功能连接增强的本质，研究者计算了样本熵作为BOLD时间序列可预测性的度量。由于并不是所有MCI患者的功能连接都明显增强，使用中位数划分出MCI样本中功能连接有最显著增强的那一半。计算表明，功能连接增强的那些脑区和脑网络，其BOLD时间序列都较不规则或说不可预测，即熵增加，空间对应关系如图9。图9. 熵显著增加区与Aβ+MCI功能连接增强区空间对应关系为了评估MTL-皮层功能连接的改变与认知水平的相关性，研究者计算了基线功能连接和基线记忆力、随后8年内记忆力下降之间的关系。在认知未受损组（Aβ+和Aβ-）中，延迟记忆任务的表现与MTL-PM功能连接相关（MTL-PM:β=-0.07，SE=0.03，P=0.003； MTL-AT: β=-0.04，SE=0.03，P=0.06）。（图10A和C）。这表明MTL-PM连接水平较低的被试在延迟记忆测试中确实表现更差。即时记忆任务的表现与MTL-PM和MTL-AT连接（MTL-AT: β=-0.11，SE=0.04，P=0.008； MTL-PM: β=-0.12，SE=0.04，P=0.002）也呈负相关（图10B和D）。控制CSF Aβ42/40水平，所有模型仍具有显著性。功能连接的改变很可能在阿尔茨海默病病程的早期出现，并且可能先于认知能力下降。通过测试基线功能连接×未来认知能力下降的交互作用，研究者发现，基线时MTL-AT和MTL-PM连接均与8年后即时记忆任务（MTL-AT: β=-0.05，SE=0.014，P=0.001； MTL-PM: β=-0.04，SE=0.014，P=0.004）和延迟记忆（MTL-AT: β=-0.07，SE=0.022，P=0.001；MTL-PM: β=-0.05，SE=0.022，P=0.019）的表现有关（图11）。控制CSF Aβ42/40水平，所有模型仍具有显著性。功能连接降低可能是由于白质束的结构改变造成的，可能先于、也可能独立于白质损伤。鉴于功能连接组分析结果具有强烈的左偏侧化，研究者重点分析左半球的白质束。认知未受损者中，功能连接和白质的完整性没有关系（图12AB）；然而，在Aβ+MCI中，左侧海马旁扣带各向异性分数的降低与左侧MTL-PM功能连接降低相关（β=9.53，SE=3.1，P=0.003）（图12C)。此外，左侧MTL-AT连接与穹窿完整性之间有显著相关（β=13.8，SE=5.5，P=0.015）（图12D)。白质束完整性和MTL内连接性增强没有显著相关。Aβ+CU组内嗅厚度与MTL-皮质功能连接没有显著相关（图13AB），MCI患者内嗅厚度与MTL-PM显著相关(P=0.01)，而与MTL-AT功能连接无关。Aβ+与Aβ-的个体相比，主要差异是前MTL与AT系统之间的功能连接降低，最显著的差异源于左嗅周/内嗅与内侧前额叶之间的功能连接。而与Aβ-认知未受损者相比，Aβ+MCI患者MTL和PM，特别是左侧前海马和后扣带之间，功能连接明显降低。此外，MCI患者MTL内部及其邻近区域的还存在过度连接，这些区域同时对应于BOLD信号可预测性的显著降低。线性回归显示，在认知无损伤的受试者中，较低的MTL-AT/PM功能连接与基线时较差的记忆力和未来记忆力大幅衰退相关。最后，弥散加权成像显示MCI患者MTL-AT/PM功能连接的改变分别与海马旁扣带和穹窿结构的完整性受损有关。同样，内嗅厚度仅与MCI患者MTL-PM的功能连接相关。已有的研究表明，即使是认知能力未受损的Aβ+人群，其功能连接网络已经发生了变化，但那些研究主要集中在默认模式网络和楔前叶。本文关注两个重要的皮层记忆网络，PM和AT网络。阿尔茨海默病的病理对MTL各个亚区影响不同：早期，NFT主要影响部分嗅周皮层，后期则影响内嗅皮层和海马。这些脑区都与AT系统紧密相连，因此可以预计，前MTL和AT系统的功能连接在AD的早期阶段受到很强的影响。本研究发现MTL-AT功能连接在Aβ+组比Aβ-CU组受到更大影响，且左嗅周/内嗅区和内侧前额叶皮质之间的功能连接减弱最严重。这一点和此前研究是一致的，此前研究表明，60岁后前MTL连接降低，同时嗅周/内嗅皮层和海马CA1区之间的连接也降低。AD后期，当tau蛋白病理发展到大部分海马以及更广泛的外侧和后部皮质时，MTL-PM连接可能出现下降。和AD有关的一个主要发现是默认网络后节点（楔前叶/后扣带）之间以及海马和默认网络后节点之间的功能连接降低。本研究发现Aβ+MCI组MTL-PM功能连接，尤其是左前海马和后扣带的功能连接降低，这与先前的发现一致。本研究还分析了与Aβ+CU组中脑脊液p-tau水平升高相关的功能连接的改变。虽然Aβ+ CU组与Aβ-CU组相比，MTL-AT连接多有降低，但只有MTL-PM连接是随着p-tau水平的升高而降低。这和最近一项研究结果符合，即海马旁扣带的结构改变可预测后扣带下游tau蛋白累积。综上所述，Aβ+ CU中，MTL-AT功能连接在病程早期就会减弱，而MTL-PM的功能连接随着CSF p-tau水平的升高而逐渐受到影响，这一模式在Aβ+ MCI中更为明显。Aβ+功能连接的改变不仅反映在MTL-PM连接降低，而且反映在MTL内部，以及MTL与PM/AT区之间的功能连接增强。海马连接断裂假说对此进行了解释，认为皮质输入减少可能导致海马活动的去抑制化。此外，有关老龄化的研究发现，连接性的增强主要存在于后MTL。虽然Aβ+CU中没有观察到过度连接，但Aβ+MCI中功能连接增加最多的区域是在双侧后海马内以及左侧后海马和角回之间，这与最近的一项老龄化研究一致，即前海马连接减少，后海马连接增加。为了阐明MCI中这种增加的功能相关性的本质，我们计算了熵作为BOLD信号可预测性的度量。功能连接性增强的MCI患者的特征是熵增强（即BOLD信号可预测性降低），这表明，功能连接性增强的MCI患者的BOLD时间序列的可预测性较低，且更随机，更复杂。在老龄化中也有类似表现。内侧颞叶，后内侧颞区和前颞区之间的功能连接与记忆性能相关早期研究发现，默认网络功能连接的下降与记忆和认知功能衰退有关。与此类似的，本研究表明，MTL-AT/PM功能连接的降低与基线记忆水平、CU组的纵向记忆下降均有显著相关。其中，CU组基线功能连接越低，基线认知得分越低，并且在随后的8年中认知得分的下降率更为陡峭。最近一项研究认为，大脑中存在一个较为灵活的、和记忆相关的额颞回路，而个体工作记忆的受损会伴随远距离MTL-前额叶系统之间theta同步的下调。这一假说与本文的发现非常吻合，即认知正常的个体的MTL-AT连接和即时记忆的退步有关。前面提到，对于认知能力未受损的个体，特定的MTL-皮层网络的改变与的认知表现有关。这就带来这样一个问题：这种功能缺陷是否与结构损伤有关。考虑到海马旁扣带连接着MTL与后扣带，而钩束和穹窿连接着MTL与前额叶，本研究着眼于这三种白质结构的完整性。结果表明：对于CU组，白质束完整性与功能连接的降低无关。对于Aβ+MCI患者，穹窿的完整性与MTL-AT的连接相关，海马旁扣带的完整性与MTL-PM连接相关。类似的，此前研究表明，在阿尔茨海默病早期阶段，只有神经病理呈阳性的患者和MCI患者会表现出白质结构的损伤。第一，本研究使用的是横断面数据，因此后续还需要利用纵向数据来复现MTL-皮质系统功能连接的特异性变化，以检验个体功能连接是否会随着病程的推进，从MTL-AT连接减弱发展到MTL-PM连接减弱。第二，本研究使用脑脊液指标来区分样本中Aβ+/-，以及分析功能连接与p-tau水平的关系。然而，阿尔茨海默病病理的CSF指标不具有区域特异性，所以目前无法确定实验中检测到的阿尔茨海默病病理是局部还是全脑的效应。综上所述，β淀粉样蛋白相关的MTL-AT（内侧颞叶-前颞）功能连接的改变先于MTL-PM（内侧颞叶-后内侧系统）连接的改变，并且与无认知损害的个体的记忆水平和未来的记忆衰退相关。MTL分区域分析结果与神经病理学研究结果相吻合，指出了嗅周/内嗅皮质和前海马的早期变化。随着疾病进展，MTL-PM连接日益受损；到了MCI后期，MTL-PM功能连接的下降促使MTL内部及其附近的连接增强。此外，在MCI阶段，关键白质束的完整性与功能连接的降低有关，但对于认知功能未受损的个体并非如此，这也许说明，早期阶段的损伤是可逆的。总的来说，MTL-PM/AT的功能连接可作为早期阿尔茨海默病阶段特异性功能标记物。如需原文及补充材料请加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082（杨晓飞）获取,如对思影课程感兴趣也可加此微信号咨询。觉得有帮助，给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。
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