进行性核上性麻痹（Progressive superanuclear palsy，PSP）又称Steele-Rchardson-Olszewski综合征，是一种少见的神经系统变性疾病，以假球麻痹、垂直性核上性眼肌麻痹、锥体外系肌僵直、步态共济失调和轻度痴呆为主要临床特征。PSP的临床表现变异较大，且无特异的实验室检查，极易被误诊，因此寻找PSP的神经变性的潜在靶点对于该疾病的研究是极为重要的。在这项前瞻性、纵向、多参数的MRI研究中，对21名PSP-RS患者进行临床量表评定、神经心理测试和MRI扫描，横向与36名健康对照组进行基线比较，纵向比较平均随访1.4年。与对照组相比，基线PSP-RS患者有典型的脑损伤模式，包括中脑萎缩，额叶皮质变薄；白质束(包括幕下和幕上，备注：幕指的是小脑幕,是大脑与小脑的一个交界,幕上指的是大脑的枕叶部分,幕下指的是小脑,还有枕大池之类的,这并不是在一个断层上面的,而是多个断层的,是一个实质器官的分界)广泛受累，超过皮质损伤。纵向研究显示，PSP-RS皮质变薄没有进一步的改变，且皮质萎缩是相对局限的，但中脑萎缩和白质损害进展明显。胼胝体和额叶白质纤维束改变（FA降低）与疾病严重程度和行为功能障碍的进展相关。本研究证实了扩散张量成像在PSP-RS患者纵向研究中的可行性及其对判断病理进展的敏感性，且中脑体积变化和白质改变与PSP病程密切相关。为进一步探索PSP潜在的神经诊断标记做了巨大贡献。本研究发表在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry杂志（添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料） 进行性核上性麻痹(PSP)是一种罕见的与4R肌病相关的神经退行性改变疾病。PSP最常见的临床表现是查理森综合征(PSP-RS)，可在潜伏期较早地出现对称性静止僵硬综合征，并伴有垂直核上性凝视麻痹、早期向后跌倒和额叶功能障碍，且目前尚无有效的治疗4R肌病的方法。然而，针对tua蛋白累积的新药理药物正在开发中。因此，能够寻找准确预测疾病进展和研发评估干预措施有效性的强大生物标记物是当务之急。 在PSP-RS患者中可观察到中脑和皮质萎缩，通常累及前运动和前额叶区域。与对照组相比，PSP-RS患者的额叶、颞叶、顶叶和枕叶、扣带回和脑岛叶皮质广泛变薄。追踪PSP-RS患者脑萎缩进展的MRI研究表明，PSP-RS组全脑、中脑和基底节萎缩程度明显高于对照组。在6个月或更长的病程中， PSP-RS患者额顶和颞叶区域灰质(GM)体积萎缩明显，且额叶和中脑体积的萎缩与临床病情恶化相关。白质损伤已被证明是额颞叶变性(FTLD)病理的一个显著特征，尤其是tau病理改变，它与特定的白质疾病如星形胶质细胞和少突胶质包涵体（注释：细胞包含体是在显微镜下可以识别的病毒合成和积贮的部位，常是细胞内的病毒晶体。细胞包含体是致密的不溶性蛋白和RNA的凝聚体，包含大部分的表达蛋白。）有关。越来越多的证据表明，tau聚集体从受影响的大脑区域传播到未受影响的大脑区域，可能是通过细胞间转移，沿着神经元网络内的特定解剖连接发生的。弥散张量成像(DTI)是一种有价值的无创成像技术，可用于评估大脑的白质结构。在PSP-RS患者中，异常主要见于小脑上脚（SCPs）、小脑、胼胝体和额叶WM。在PSP-RS患者大脑中， 白质扩散性分布改变比GM萎缩更广泛。也有证据表明，在这些患者中，白质异常与临床残疾和认知障碍相关。评估PSP-RS中白质变性的进展情况可以提供疾病进展的替代生物标记物。应用结构MRI可以观察到PSP-RS患者1年后额叶、顶叶、脑干和小脑的白质体积萎缩。目前为止，只有一项纵向DTI研究报告了6个月以上PSP-RS患者SCPs和左额叶下部白质的微结构改变情况。小脑上脚DTI改变与眼球运动功能下降有关。随着时间推移和疾病进展，灰质和白质的损害改变是否紧密相关仍是未知的。在本项MRI研究中，作者分析了皮层厚度、中脑体积变化以及DTI（作者使用了基于白质骨架的弥散张量参数分析，TBSS），探讨了PSP-RS患者在1.4年的随访中临床变化和脑灰白质变化的关系。同时还探索了与疾病相关的临床、认知及行为衰退和神经解剖学相关性。在塞尔维亚贝尔格莱德大学医学院神经科招募了符合PSP-RS标准的21名患者和36名年龄匹配的健康对照。纳入标准：没有(其他)神经、精神和重大疾病，或药物滥用史；在常规MRI上没有其他病灶，包括腔隙性梗死和脑血管疾病。健康对照组纳入标准：神经学评估正常，简易精神状态检查评分≥28，且自我报告无主观认知障碍。10名PSP-RS患者和健康对照是先前发表的一项横断面研究的一部分。基线PSP-RS患者和平均随访1.4年后都进行了临床等级量表评估、神经心理测试和MRI扫描。经验丰富的神经科医生在不知磁共振结果的前提下进行临床评估。使用帕金森病综合评分量表(UPDRS)及Hoehn-Yahr(H-Y)评定以及PSP评定量表(progressive supranuclear plasy rating scale, PSPRS)评估疾病严重程度。健康对照组仅在研究开始时进行相关测试。所有参与者(或他们的照顾者)在纳入研究之前都签署了书面知情同意书。 基线和随访MRI扫描均在1.5T Avanto上进行。MRI序列：(i)双回波(DE)快速自旋回波：TR 2650ms， TE 28/113ms，连续采集50层，层厚2.5 mm，矩阵大小256×256， FOV 250mm2；(ii)3D-T1 (MP-RAGE)：TR 2000ms，TE 4.72ms，反转时间1100ms，翻转角12°，矩阵256×224×208，FOV 236×236×236mm；(iii)DTI：TR 8100ms，TE 95ms，翻转角90°，矩阵128×128，FOV 240mm2；连续采集50层，层厚2.5mm，12个梯度方向，b=1000s/ mm2 。皮质厚度分析使用Freesurfer5.3，在3D T1加权图像上进行皮质重建和皮层厚度估计：a）基线皮质厚度。在基线3D MP-RAGE图像上，去除低于脑脊液(CSF)信号的图像，并将高于阈值的图像缩放到非null值来增强灰质(GM)和白质(WM)间的对比度。之后配准到Talairach空间并进行强度归一化，该过程包括颅骨剥离，去除脑外结构、小脑和脑干，并仔细检查图像是否有颅骨剥离错误。图像被分割成GM、WM和CSF，大脑半球被分离，皮质下结构从皮质成分中分离出来。对WM/GM边界进行镶嵌，并根据梯度强度进行形变，以优化WM/GM和GM/CSF边界，从而得到WM和软脑膜表面。然后，参照Desikan等人的描述，进行表面膨胀并配准到半球图谱，再根据脑沟回结构将大脑皮层划分为34个区域。皮质厚度为白质和软膜表面之间的平均最短距离。将所有受试者的皮质重建配准到共同的平均表面后，生成皮层表面图，然后使用10mm半高宽的高斯核进行平滑。b) 纵向比较皮质厚度。在Freesurfer中使用纵向流自动处理T1加权图像，使用反向配准创建无偏差的受试者内部模板空间和图像。 然后，在两个时间点扫描中使用来自对象内部模板的公共信息，初始化几个处理步骤（包括颅骨剥离，Talairach变换，配准以及表面映射和分割）。结果表明，该方法可显著提高处理后皮层表面图的可靠性和统计可信度。使用FMRIB(FSL,5.0.9)软件库和JIM软件包(http://www.xinapse.com).)进行扩散张量成像(DTI)的图像分析。DTI图像首先进行涡流校正，然后配准到b0图像进行头部运动校正。使用DTIfit工具箱，FSL中FMRIB扩散工具箱的一部分，以逐个像素的方式估算弥散张量，并计算平均扩散率（MD）、各向异性分数（FA）图，轴向扩散率（AD，张量最大特征值）和径向扩散率（RD，张量两个最小特征值的平均值）。使用 TBSS 方法(基于白质骨架的弥散统计分析)进行横向和纵向DTI分析。使用以下步骤将FA图与目标图像对齐：（i）选择标准空间中的FA模板（由FSL提供）作为目标图像；（ii）使用FMRIB的非线性图像配准工具（FNIRT）将每个受试者的FA图非线性变换映射到标准FA图；（iii）使用相同的变换将每个对象的FA与标准空间对齐。然后，通过平均对齐后的各个FA图像来创建平均FA图，并对其进行细化处理创建组平均FA骨架，以表示共有的白质束。FA骨架的阈值为0.20，以排除FA值较低的体素，包括GM或CSF。分别将FA，MD，AD和RD数据投影到此公共骨架上（TBSS的四步骤处理）。以上步骤都分别进行了基线和纵向比较。使用SPM PickAtlas工具箱从Talairach Daemon lobes数据库图谱中选择中脑感兴趣区（ROI）。然后将中脑ROI归一化到MNI空间，用FSL（5.0.9）对各受试者的3D-T1图像进行处理，得到各受试者的中脑体积。具体来说：（i）使用FSL-BET将基线和随访T1加权图像进行颅骨剥离，再使用FLIRT和FNIRT非线性配准到标准MNI空间；（ii）使用步骤（i）中计算出的非线性变换的逆函数将中脑ROI变换到每个对象空间；(iii)使用FSL中的fslstats选项计算中脑体积，并使用受试者的颅内总体积对中脑体积进行归一化。此外，还对小脑中脚(MCP)和SCP进行了感兴趣区(ROI)分析。用Johns Hopkins大学白质束集(http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/data/atlas-descriptions.html)来标识相应的ROI。然后将感兴趣区叠加到每个受试者的 FA图像上，并用WM骨架作为模板，得出每个受试者ROI的平均FA值。人口学、临床、中脑体积、MCP和SCP 弥散张量数据使用SAS ReleaseV.9.1进行分析。连续变量用均值和标准差表示，分类变量用频率或百分比表示。Hoehn-Yahr量表分数表示为中位数±四分位间距。正态分布检验采用Q-Q图和Shapiro-Wilk检验。对连续变量和分类变量分别采用Mann-Whitney U检验或皮尔逊卡方检验进行组间比较。用Mann-Whitney U检验比较基线PSP-RS患者和健康对照组中脑体积的差异。PSP-RS患者的一系列数据(包括临床、认知、中脑体积、MCP和SCP-DT MRI值)采用纵向线性模型进行分析，该模型考虑了随访的不同时间间隔(P<0.05, FDR多重比较校正)。对中脑体积变化与运动、认知和行为变化之间的相关性进行了非参数Spearman秩相关分析(P<0.05， FDR多重比较校正) (表1)。首先，使用Freesurfer中的一般线性模型，进行vertex-by-vertex横断面分析以评估对照组和基线PSP-RS患者皮质厚度的差异。其次，使用freesurfer(https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/PairedAnalysis)中的配对分析评估了PSP-RS患者在基线和随访期间皮质厚度的纵向变化。组间比较采用t-statistic (P<0.05，FDR多重比较校正)使用基于排列的推断工具进行基线组间非参数检验(即置换检验)，以评估MD、AD、 RD和FA图的体素差异。随访后的DTI各种弥散参数图（投影到共同骨架）减去基线，获得每个受试者的基于体素的白质变化图。对白质变化图进行置换检验，评估PSP-RS组中白质纤维随时间的变化情况。使用一般线性模型对DTI与运动、认知和行为变化之间的相关性进行了分析（表1），时间间隔为协变量。所有分析中置换次数设置为5000， P <0.05，并使用无阈值聚类增强（TFCE）对簇级水平进行多重比较校正。表1 ：PSP-RS患者和健康对照组基线与随访时的临床基本资料ACE-R，Addenbrooke改良认知评估量表；AES，淡漠症状评定量表；FAB，额叶功能评价量表；HAMD，汉密尔顿抑郁量表；HARS，汉密尔顿焦虑量表；MMSE，简易精神状态检查量表；NPI，神经精神病量表；PSPRS，PSP评定量表；PSP-RS，进行性核上性麻痹查理森综合征；RAVLT，Rey 听觉词语学习测验；UPDRS，帕金森综合评分量表。
结果
研究开始时，根据UPDRS、Hoehn-Yahr分级量表(H-Y)和PSPRS量表结果，PSP-RS患者处于疾病中度阶段(表1)。与对照组相比，他们表现出轻度到中度的多领域认知缺陷和行为学改变(表1)。在±1.4年的随访中，PSP-RS患者的UPDRS、UPDRS-III、Hoehn-Yahr分级量表(H-Y)和PSPRS量表评分增加，有更明显的运动恶化倾向(表1)。在随访过程中，他们也有认知能力下降和更加严重的情感淡漠症状(表1)。与对照组相比，基线PSP-RS患者前额叶内侧和背外侧皮质变薄（P<0.05，FDR校正，图1A)。双侧颞叶和枕叶区域有小面积皮质变薄(P<0.05，FDR校正，图1A)。1.4年后，PSP-RS患者皮质厚度无明显变化(P<0.05，FDR校正)。使用较宽松的阈值P<0.01，未校正时，双侧额颞顶叶部分区域通过校正（图1B）。(A)基线PSP-RS患者与健康对照组(HC)相比皮质变薄的分布 (p<0.05，FDR校正)。(B)PSP-R患者随访期间皮质厚度的变化（p<0.01，未校正）。颜色条表示t值。与健康对照组相比，基线PSP-RS患者表现为广泛白质损害(FA降低，MD、AD和RD增加)，累及SCPs(小脑上脚)、小脑白质、中脑和桥脑、胼胝体和大部分白质联合束(P<0.05，TFCE校正；图2A)。经过1.4年随访，PSP-RS患者MD和RD值增加，FA值降低，累及胼胝体，双侧额顶颞叶白束与丘脑前辐射（P<0.05，经TFCE校正，图2B）。在左侧丘脑前辐射中也观察到一小部分区域AD值增加（P<0.05，经TFCE校正，图2B）。幕下白质束没有明显的纵向改变（P<0.05，经TFCE校正，图2B）。ROI分析显示，PSP-RS患者右侧SCP随时间变化MD值显著增加(P=0.04，FDR校正)，而MCP(小脑中脚)没有明显变化。图2 基线PSP-RS患者及后续随访时的白质弥散张量变化表现。(A)与健康对照组相比，基线PSP-RS患者FA值（红色)降低，MD（蓝色)、轴向AD(粉红色)和radX(青色)增加。(B)随访期间，PSP-RS患者FA(红色)降低，MD(蓝色)、AD(粉色)和RD(青色)值增加。结果覆盖在蒙特利尔神经研究所标准大脑的轴向和矢状面上（P<0.05，经TFCE校正）。白质骨架呈绿色如果您对脑结构（白质，灰质，皮层）数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技及服务（添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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第十四届DTI数据处理班（重庆，11.19-24）
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第十三届磁共振弥散张量成像数据处理班（南京，9.15-20）
第二届DWI提高班（南京，10.24-29）
中脑体积：基线和纵向变化
与对照组相比，基线PSP-RS患者中脑萎缩(P=0.001，FDR校正；表1)。经过随访，PSP-RS患者有明显的中脑体积减小(P=0.001，FDR校正；表1)。PSP-RS患者随着时间的流逝，中脑体积丢失与UPDRS总得分（r = -0.65；P=0.001，FDR校正）和UPDRS-III得分（r=-0.60；P=0.004，FDR校正）增加相关，并与MMSE评分降低相关（r=0.47；P=0.03，FDR校正）。中脑体积丢失与包括PSPRS在内的其他临床评分变化之间的没有明显相关性。在PSP-RS患者中，随访期间PSPRS的变化与胼胝体膝部和压部、丘脑前辐射以及额颞和额顶白质纤维的MD值增加相关（P<0.05，TFCE校正，图3A）。根据神经精神病学量表（NPI）的检测，随访过程中的行为改变与胼胝体膝部和右侧白质束（包括丘脑前辐射和额顶白质束）纵向FA降低和MD增加有关（P<0.05，TFCE校正，图3B）。在PSP-RS患者中，NPI的改变还与胼胝体部、压部以及左额顶叶白质束纵向MD值增加相关（P<0.05，TFCE校正，图3B）。DT MRI改变与其他临床变化无关。图3 PSP-RS患者随访期间临床症状与MRI改变的相关性。
(A) PSP评分量表（PSPRS）与PSP-RS患者白质MD(蓝色）变化有显著相关性。
B 纵向PSP-RS患者神经精神量表评分（NPI）和白质MD（蓝色）和FA（红色）变化间存在显著相关性。结果覆盖在蒙特利尔神经研究所常规标准大脑的轴位和矢状位上（右为右）（P<0.05，TFCE校正），白质骨架为绿色。
讨论
这项研究纵向描述了PSP-RS患者临床与认知功能和脑灰白质变化之间的关系。基线PSP-RS患者表现出典型的脑损伤模式，包括中脑萎缩、显著的额叶皮质变薄（至少延伸到颞顶区）和广泛的超过皮质损伤的白质束损伤（包括主要的幕下和幕上束）。纵向研究显示，PSP-RS患者皮质变薄没有进一步变化，而中脑萎缩和白质损伤进展明显，与临床症状恶化相关。有趣的是，PSP-RS患者白质改变主要涉及幕上额叶白质束，而与小脑白质束损伤进展不大。与之前的研究结果一致，随访1.4年后PSP-RS患者中脑体积明显减小，并与疾病严重程度和认知能力恶化有关。本研究发现白质进行性改变是PSP-RS的一个显著特征。与小脑相比，幕上白质束的弥散改变更显著，而小脑仅观察到右侧SCP的MD增加。这些发现与先前的纵向DT-MRI研究形成了部分对比。在PSP-RS的多个横向DT-MRI研究中已证实了SCP变性，SCP易受到tau蛋白积聚的影响，其退化是PSP病理学的一个标志。另一种猜想是SCP在基线时的受累程度太严重，因此无法显示随时间而增加的DT-MRI变化。先前研究的随访时间较短(6个月vs 1.4年)，UPDRS-III和PSPRS评分表明，本文PSP-RS患者临床进展稍快，这可能解释了不同研究之间的差异。本实验发现PSP-RS患者中没有明显的皮质变薄，损伤仍然相对集中。先前的一些PSP-RS区域研究显示，额叶皮质区域萎缩率高与临床衰退有关。MRI方法学和统计学检验的差异可以解释研究之间的差异，以前的研究使用基于体素的形态测量或使用自动化方法测量ROI体积。而灰质体积的变化可由两种改变引起，即皮质厚度和皮质表面积。这两种方法反映了人类皮层的不同结构特征，并且可能受到不同细胞因素的驱动（即，皮层表面积的皮层微柱数和皮层厚度内微柱的细胞数）。鉴于灰质体积与皮质表面积而非厚度有更密切的联系，目前和以前的容积研究结果很难进行比较。还需要更多的研究来阐明这两种技术之间的关系，但在神经退行性疾病中皮层厚度的测量方法比体积研究所获得的结果更为具体。此外，皮层厚度提供了一个不易受个体位置变化影响的皮质形态的直接指标，因为无论位置差异，提取灰质都遵循灰质表面，尤其是在基线和随访的受试者内部比较中。胼胝体改变与疾病严重程度和行为功能障碍的进展相关，这与先前的横向结果一致。因为胼胝体跨半球传递连合纤维，与运动和高阶认知功能相关，以及与大脑半球间的整合和信息传递有关。此外，额叶白质束的纵向DT-MRI改变与临床和行为恶化相关，因此在PSP-RS患者中额叶回路的断开对临床影响显著。连接前额叶与顶叶皮层、腹侧和眶额叶到前颞叶以及额颞叶与枕叶的白质束异常与神经退行性疾病的行为异常有关，包括PSP-RS患者。总的来说，本项研究的NPI与广泛白质纤维束变性的相关性结果强化了这样一个假设：神经退行性疾病的神经精神异常是“断开综合征”的结果，而不是特定大脑区域受损的结果。(1)诊断未经病理证实。但PSP-RS患者常见的临床特征，在入组病人身上得到了证实，且多数情况下可以进行精确的术前诊断。（这主要还是和PSP-RS患者在诊断上存在很大的困难，其行为特征与其他疾病共性较多）（2）活动期PSP-RS患者被排除在外，与疾病早期的诊断挑战和先前纵向研究中纳入的PSP样本的特征一致。 (3) 健康对照组没有进行纵向MRI研究，因此不能排除白质改变与年龄相关的可能性。然而，先前的一项纵向DT-MRI研究显示，健康老年人在1年以上的FA变化（小），与行为变性的额颞叶痴呆和原发性进行性失语患者的变化相比，大约小两到三倍。(4) 随访时间相对较长。DT-MRI测量相对于较短时间内局部灰质变化的敏感性更高。此外，由于患者之间扫描间隔时间的范围不均匀，被纳入协变量进行纵向分析。(5)此研究只包括典型的PSP-RS病例。未来的研究应该包括非典型PSP患者的纵向MRI改变。这项研究首次证明了在PSP-RS患者中进行纵向脑结构及DTI研究的可行性及其识别病理进展的能力。结果表明，中脑体积萎缩和纵向白质束的改变都与PSP-RS患者的临床变化相关。但需要在疾病早期对更多的PSP-RS样本量行进一步的研究来证实此发现，并最终验证DT-MRI对于监测FTLD-tau疗法的可靠性。如需原文及补充材料请加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082（杨晓飞）获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。微信扫码或者长按选择识别关注思影
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