众所周知，脑外伤后慢性认知障碍被认为与弥漫性轴索损伤所造成的广泛大脑失连接有关。然而，弥漫性轴索损伤的模式因人而异，使得认知缺陷存在异质性。由于对该异质性认识不足，使得疾病的预后与干预存在挑战。认知障碍中，突出表现的认知问题为工作记忆与推理障碍。先前在健康被试的fMRI研究将这些认知障碍与不同但部分重叠的网络区域相关联。基于此，连接这些网络的白质纤维完整性的差异可能有助于预测认知障碍的种类及严重程度。本研究提取已发表研究中通过在工作记忆及推理任务中激活的功能网络脑区以及连接他们的白质纤维束，定义结构连接组学的不同功能子网络。该研究进一步探索92例中重度脑外伤患者的这些子网络图论属性是否与对应任务的表现相关。最后该研究采用机器学习研究每一个子网络的图论属性是否可以预测患者认知功能。行为评分的主成分分析（PCA）证实工作记忆与推理组成认知能力的不同成分，均易受到脑外伤的影响。重要的是，脑外伤后这些能力的损伤与他们相关的子网络信息传递结构的失连接相关，并通过典型相关分析（Canonical Correlation Analysis）计算子网络的介中心性证实。值得注意的是，这种失连接在多个节点属性中普遍存在，且非对称：工作记忆子网络的中断同时与工作记忆与推理表现相关，推理子网络的中断仅选择性与推理表现相关。机器学习分析证实了网络参数对认知功能的非对称预测。该结果与工作记忆的分层模型一致，即：推理所依赖的能力首先支撑工作记忆任务中信息的传递。该研究认为这种细粒度信息对于未来尝试预测长期预后或开发个体化干预具有一定帮助。本研究发表在BRAIN杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）脑外伤会导致持续终生的不同认知功能障碍，造成功能性预后不良，对生活质量造成严重影响。众所周知，弥漫性轴索损伤参与认知障碍的发展，然而，准确预测每个患者慢性期可能遭受的认知障碍的种类及程度尚不可行。神经影像研究强调结构连接对于支持高级别认知功能的重要性，且已有研究针对TBI后损伤机制展开。研究将大脑视作一个信息加工网络，通过假设功能异化的脑区通过动态的组成瞬时网络，以支持不同的认知过程，从而从一个整体的角度研究认知。这些瞬时网络通过白质纤维连接支持信息传递。在TBI中，由于弥漫性轴索损伤导致结构网络损伤已被证实造成功能连接的中断，使得远距离脑区信息的传递受到影响，造成认知功能障碍。目前已有研究将图论应用于神经影像数据，并证实TBI改变网络结构，使其偏离具有高效率信息交流的小世界属性，成为更为隔离的结构体系，使得跨系统的信息处理受到阻碍。目前针对TBI后结构网络与功能网络的研究证实，长程白质连接中断造成网络效率的改变。在脑外伤患者中，结构网络属性的改变与认知障碍相关，可用于对是否发展为慢性认知障碍的人群进行稳健分类，因此对于预测认知预后具有潜在价值。此类研究从连接组变化的角度研究脑外伤的影响，有助于对TBI后认知损伤变异基础的理解，同时有助于探索认知系统潜在的神经机制。例如，工作记忆及推理障碍在脑外伤患者中常见，但发病率及严重程度在个体之间存在显著差异。该差异潜在的原因可能为TBI对结构连接损伤的空间分布的异质性较大。该异质性对于结构失连接影响不同认知过程十分重要。该课题组之前的研究采用主成分分析（PCA）纳入2组大样本健康被试（n=44600, n=18455），其旋转因子解（rotated factor solution）证实工作记忆与推理组成认知能力的不同认知成分。在小型健康被试的子样本中，这些任务脑活动的fMRI主成分分析（ICA）发现工作记忆与推理的结构组成与空间不同但部分重叠的脑网络相关。基于此，本课题组提出这些网络功能的个体差异表现为不同认知能力，目前该假设尚存在争议。在本研究中，采用新型的认知测验结合DTI以及图论分析，检验该假设的逻辑预测，即：工作记忆与推理能力受到TBI影响不同，依赖于不同功能网络的损伤后完整性。关键的是，TBI对工作记忆和推理的影响很少被同时研究，而认知任务通常是两者的混合。因此，该研究将PCA应用于92名TBI患者和105名匹配对照组的数据，他们完成了Hampshire等人报道的6项任务。试图证实先前报道的行为因素分离，并以一种无偏移的数据驱动的方式提取工作记忆和推理成分分数。然后该研究进一步检验TBI人群中的两个正交的行为成分是否存在异常。同时，分析TBI组中各认知成分的分数与结构连接完整性的共变关系。采用假设驱动的方法，通过与由Hampshire等人建立的连接灰质区域的白质纤维束的全脑fMRI激活图进行交集，定义结构连接的工作记忆及推理的子网络（Figure 1）。验证工作记忆和推理性能是否与信息处理特性的异质性有分离关系，通过图论属性定义子网络的连通性(度中心性)、整合度(全局效率)和模块化程度(局部效率、聚类系数)来量化。该研究以单纯数据驱动的方式寻找分离关系的证据，通过使用典型相关分析来确定在整个结构连接组的白质参数与工作记忆和推理表现相关的模式。使用机器学习模型从功能子网络和图论参数预测工作记忆和推理性能以进一步检测这种分离。本研究通过证明结构连接组所连接的功能不同的子网络是多元且可分离的，扩展了之前的研究结果，即网络节点(高度互联的区域)的断开与认知表现的关联最强。最后，该研究确定了存在于白质参数、计算机测试的认知成分分数和广泛用于评估临床环境中认知问题的神经心理学测试分数之间的关系。图1. 从Hampshire et al. (2012)研究中的任务激活图提取结构连接组示意图（A） 通过认知任务及由PCA创建的认知成分结构揭示工作记忆与推理成分结构；（B） 健康对照完成认知任务得到的工作记忆与推理任务态fMRI激活图；（C） 该研究采用任务激活图与Desikan-Killiany灰质模板的交集定义节点及节点间白质纤维连接作为边，构建结构网络。92例符合Mayo标准的中重度脑外伤患者被纳入本研究当中，其中19例为女性，平均年龄42.9岁，标准差(SD) 12.40岁。患者处于慢性期(受伤后至少6个月)。平均伤后时间为130.4个月(SD 154个月，range 6-497个月)。纳入标准：年龄18-80岁，无明显神经或精神病史或创伤性脑损伤史，无酒精或药物滥用史，能听懂英语。排除标准：MRI禁忌症或尿药物筛查阳性。所有患者都完成了结构MRI、计算机化认知测试和标准神经心理测试。105名健康对照组纳入研究(35名女性，平均年龄44.98岁，SD 15.16岁)。对照组无神经或精神疾病史、创伤性脑损伤史、酒精史和药物滥用史。所有参与者均给予书面知情同意。所有参与者完成结构MRI检查。其中35名被试（8名女性，平均年龄44岁，SD 13.05岁）同时完成了计算机化认知测试和标准神经心理测试。32通道线圈的3T西门子Magnetom Verio Syngo核磁共振仪采集。所有参与者使用相同的采集参数进行扫描。结构MRI包括高分辨率T1加权MPRAGE序列以及FLAIR序列以辨别局部病灶。在脑外伤患者和健康对照中应用一组计算机化认知测评以评估工作记忆和推理能力（figure 2）。包括6个任务，由A.H.H.设计和编程，基于经典的评估范例来衡量工作记忆和推理能力。基于先前研究的二次抽样数据，确定可用于可靠区分工作记忆和推理能力所需要的最小集合（(Hampshire et al., 2012, 2019; Daws and Hampshire, 2017）。由于该研究人群的背景多样性，包括第三种语言因素的任务被排除在外。这些任务通过一个定制程序部署在ipad上。其中包括:(i)Monkey Ladder test (MKL)，一项基于非人类灵长类研究的视空间工作记忆任务; (ii) Paired Associates Learning (PAL)，一种转化结合范式的目标-空间任务，此前已用于其他临床人群和创伤后失忆症的脑损伤患者;(iii) self-ordered search (SOS)，一种视空间工作记忆任务，由搜索策略的行为测量发展而来；(iv) feature match test (FMT）：一项基于经典特征搜索任务，用于测量注意加工过程; (v) Odd One Out (OOO)，基于卡特尔文化公平智力测试(Cattell Culture Fair Intelligence Test,1949)子集的演绎推理任务; (vi) The Hampshire tree test (HTT)，由A.H.H.设计的空间规划任务，与Tower of London Task的任务有关。所有的任务都是与表现相适应的，例如增加或减少提交的速度或刺激的数量，或在完成每次试验时问题的复杂性。对于没有时间限制的任务，三个连续错误会触发任务的结束。图2. 用于评估TBI患者和对照组的六个计算机认知任务的示意图，从左向右依次为：工作记忆任务：MKL, PAL, SOS，推理任务：FTM, OOO, HTT。编码（Encoding）演示每个任务刺激的初始呈现状态，响应（response）演示正确完成任务的方法。
除了计算机测试外，所有TBI患者和35名健康对照受试者都完成了一项标准的纸笔神经心理评估，该评估通常用于TBI术后的认知功能。提供了可比较的、临床验证的测试评分，能够作为临床金标准确定与计算机化任务的相关性。评估包括(i)韦氏成人阅读测验(WTAR)和韦氏成人智力量表(WAIS-III)中的矩阵推理子测验(Wechsler，1945)用于评估智力功能;(ii)Peoples And Door测试中的人测试和韦氏记忆量表的逻辑记忆子测试用以评估记忆;(iii) Delis- Kaplan执行功能系统(DKEFS)的色词干扰(Stroop)测试和Trail-Making Task (A and B)来评估执行功能。使用FSL的diffusion toolkit工具包对DTI数据进行处理，步骤如下。首先是DTI图像的涡流校正以去除头动伪影；其次对涡流校正处理后的数据进行rotate及剥脑（BET）；采用加权最小二乘法DTIFIT进行张量拟合；DTIFit构建的个体分数各向异性地图配准到标准MNI152空间，使用FMRIB 1mm FA模板，继而进行基于纤维束的空间统计。为了避免部分容积效应，连接TBI患者和对照组的标准空间FA图，在0.2阈值下进行骨架化处理，以做后续的TBSS分析。采用FSL中的Randomise方法进行基于体素的非参数置换检验，以检测与对照组相比，TBI组中白质损伤的模式(使用FA进行量化)。具体来说，将FA骨架图进行组间比较，10000个排列形成零分布。以年龄作为协变量，多重比较结果用无阈值的聚类方法（threshold-free cluster）进行校正。TBI患者和对照组的认知数据按照以下步骤进行预处理。运用多元线性回归，从数据中回归出年龄、年龄平方和年龄立方，以解释年龄与认知表现之间的非线性关系。然后对提取的残差进行秩逆变换，以确保满足正态性假设。所有的预处理和分析都在MATLAB (R2017b)中进行。对于计算机化测评的认知数据，使用重复测量方差分析比较TBI患者和对照组在这六项任务中的表现。对于16项纸质神经心理学测试评估数据也使用重复测量方差分析进行了比较。为了以一种无偏移的数据驱动的方式证实可将 6项计算机化的任务映射到工作记忆和推理组件上，如之前的研究(Hampshire et al.，2012)，使用了一种具有最大变异旋转（varimax Rotation）的PCA用于患者的任务评分。同时对患者及对照数据进行相同的PCA分析，以确定是否观察到相似的因素结构。在旋转前特征值＜1的组成成分应用Kaiser协定予以剔除。采用双变量相关分析，确定哪一项计算机任务与患者中标准神经心理学评估变化相同。为了降维，在最大变异旋转的PCA分析中纳入年龄回归及秩倒数标准化后的标准神经心理评估数据。旋转前特征值＜1的成分被删除。所保留的成分进一步与计算机化任务所提取的成分进行相关，对于多重比较采用FDR校正。采用最大变异旋转的PCA分析患者及对照组的神经心理学数据，以确定能否观察到相似因子结构。图论分析的方法学总结见于图3。为研究结构网路的拓扑属性及效率，将图论方法用于患者及健康被试的骨架化FA图。当FA值较低时，纤维追踪易出现问题，该研究采用一组由健康被试数据预先定义的白质纤维束mask用以定义区域之间的连接，创建连接矩阵。该过程采用用于创建Illinois Institute of Technology (IIT) human brain atlas of white matter 图谱的纤维密度图（track density images ，TDIs）实现，该图谱由Magnetic Resonance Imaging Laboratory (MRIIT)创建。总而言之，采用Desikan-Killiany grey matter parcellation scheme 首先将72例健康被试的T1图像分割为90个皮层及皮层下区域以用于构建纤维密度图（配准至MNI152空间）。72例被试的灰质分割图被被配准至MNI152空间，然后对所有90个区域两两之间进行概率追踪，创建每一个区域及与之相连区域的TDIs。每一个区域之间连接TDI图进行阈值化及二值化创建ROI mask。将mask与每一个被试骨架化FA图相叠加，提取平均连接FA图（figure 3A）。该步骤产生一个90 X 90 的无向加权连接矩阵，权重为每一个被试FA（figure 3B）。当两个区域之间不存在连接时，矩阵中值为0。（A）92例TBI患者与106例健康被试的骨架化FA图与用于IIT白质模板的ROI-ROI概率追踪所得后阈值化及二值化所得的纤维密度图进行交集。提取每个ROI平均FA值；（B）从90个ROI-ROI连接所得每个ROI的平均FA被用于构建90X90连接矩阵，采用纤维束数量进行加权，已说明连接强弱。应用所有健康被试的平均值及标准差的阈值法剔除所有被试中的弱连接。（C）采用Hampshire et al. (2012)任务态fMRI激活图，从90X90连接矩阵中选择与之重叠的node及其相应连接，提取工作记忆及推理结构子网络。（D）对所得结构网络进行图论分析，包括全局及局部效率、度中心性、聚类系数。（E）将每一个网络的图论矩阵与工作记忆及推理相关的认知任务的表现进行相关。如果您对脑网络，机器学习及脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务 （可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第二十届脑网络数据处理班（重庆，2月27-3月4日）
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该研究采用Fagerholmet al. (2015)所报导的方法对结构连接矩阵进行预处理。其目的是确保不同阈值下结果的稳健性同时控制弱连接（如：低FA小连接），弱连接会增加噪声，影响图论分析。预处理应用了以下步骤：被试连接矩阵的每一个连接乘以概率追踪所得创建的连接数量，以确保大纤维束数量的比重更大。其次，计算105例健康被试的90X90连接矩阵的每一个连接的总平均值及标准差，得到两个90X90连接矩阵图，代表该研究健康样本的每一个连接的平均及标准差FA。然后，采用Fagerholm et al. (2015)中的流程计算10个阈值，从0.5 SD至5 SD，每次增0.5。这一步通过将对照组SD连接矩阵乘以阈值（如：0.5或5），然后从对照平均FA连接矩阵减去实现。从该步计算所得到的阈值应用于每一个TBI患者及对照的连接矩阵，任何低于该连接的阈值的值代替为0。最后，对10个阈值重复该过程。为便于展示，所有结果均展示中等阈值（2.5 SD）的结果。为了验证工作记忆与推理损伤与脑不同系统的破坏相关，该研究关注在先验研究的相同任务中与该两方面认知关联的网络进行图论分析。具体来说，该研究提取相同任务fMRI相较于静息状态的激活图中的脑工作记忆及推理激活图，产生了两个与推理及工作记忆相关的不同网络（figure.3C）。DTI连接矩阵与两个网络求交集，产生两个包含激活图及其连接的node的子网络。通过脑连接工具包（BST）从推理及工作记忆子网络的结构连接矩阵提取图论属性（Figure 3D）。健康对照组每一个网络的介中心性的前20%定义为节点（hub），已用来研究网络节点的失连接是否与认知障碍存在强关联。研究分析了患者及健康对照组每一个网络的全局及局部属性。对于全局属性，提取矩阵参数包括：全局效率、平均局部效率及平均介中心性。对于局部属性，提取矩阵参数包括：局部效率、介中心性及局部聚类系数。参数的选择基于以往TBI文献，且可以量化网络的整合（全局属性、平均介中心性）、模块化（局部效率、聚类系数）及失连接（介中心性）。例如：TBI后弥漫性轴索损伤破坏小世界属性，因此，介中心性被用来刻画长程白质纤维连接损伤。高级认知功能通过小世界属性支撑，即指网络分割（局部效率及聚类系数量化）与整合（全局属性量化）的最优平衡。以往研究证实这些参数对TBI较为敏感，并为大脑网络拓扑结构提供了汇总。采用典型相关分析（CCA）进行初步的统计学分析以确定与工作记忆及推理障碍相关的网络失连接（介中心性量化）的显著潜在变量。该方法以数据驱动的方式对两组变量间的多变量关系的维度进行统计学检验。本研究探索了行为学数据与所定义的全脑结构连接组中90个nodes的介中心性的关联。为了克服节点数量较多导致的过拟合问题，在进行相关分析前采用PCA方法将节点参数降为一组可捕获90%方差的成分。所得成分评分及患者认知成分评分一起进行CCA分析。两组变量之间的关系（行为及图论参数）作为典型相关模式，代表关联的强度为相关系数。采用稳健置换检验，如超过一个相关系数具有显著性，则可以推断行为数据与结构数据之间存在多种不同的关联。为了确定每一个关联模式中两组变量的贡献程度，采用Pearson’s r 相关将变量反投射至原始任务及node介中心性数据。应用独立训练数据及验证数据的自定义二次抽样程序以稳健的确定关联模型的可推广性及过拟合的程度。总而言之，以迭代循环的形式对随机二次抽样的数据进行重复CCA分析以训练模型，将其应用至该研究的留存数据。该过程重复有系统变化的训练（抽样次数）及留存（保留数据）比例，r值在每一个点上平均超过1000次迭代。病例对照组进行全局属性的组间t检验，以分析结构连接组的总体信息加工速度的显著差异。对数据进行正态性检验，结果对12次比较进行了FDR校正。下一步，研究病例组网络属性与相应认知表现有无任何关联，将推理及工作记忆网络的全局图论属性与仅有患者PCA分析所得到的推理及工作记忆认知成分进行关联（figure 3E）。该比较过程在非对应的网络-行为进行重复，如：工作记忆网络的全局属性与推理认知成分进行关联，推理网络的全局属性与工作记忆认知成分进行关联。对于12次关联的多重比较进行FDR校正。局部网络属性同样进行了病例对照组间t检验，以分析结构连接组的个体节点属性是否存在显著差异。对网络节点的横断面局部网络属性的比较进行FDR校正。工作记忆与推理网络节点的局部属性与仅含病例组PCA分析所得到的相应推理及工作记忆认知成分进行关联，以量化节点属性与认知表现的关联。类似于全局属性分析，在非相应网络-行为间进行重复。对于每一个网络，采用FDR校正对网络节点的关联结果进行多重比较校正。尽管CCA分析适用于确定两组变量数据集中有多少组潜在的关联，但是存在模型易于过拟合的限制。因此，采用机器学习回归以分析来自不同网络局部/节点图论属性对患者工作记忆与推理的预测价值。应用Pattern Recognition for Neuroimaging toolbox (PRoNTo)工具包，采用嵌套5折交叉验证的自动超参数优化进行核岭回归，所给网络的局部/节点图论属性作为自变量，工作记忆或者推理的成分分数作为因变量。例如，在一个模型中采用工作记忆网络的节点介中心性属性预测工作记忆表现，在另一个模型中预测推理表现。该过程在每一个网络所有图论属性进行重复。在超参数优化后通过5折交叉验证进行模型验证，以确定准确性及可推广性。接下来进行1000次随机置换非参数检验得到每一个模型的P值及零分布。模型的准确性采用网络局部/节点图论属性与认知成分评分的Pearson相关系数进行评估。计算方差解释比例（R2）及预测与实际成分分值的平均标准误（MSE）。作为附加步骤，计算每一个模型的权重，以分析网络的哪一个节点对预测模型的贡献最大。六项认知任务的重复测量方差分析显示，组间具有显著的主效应[F(1,126) = 10.554, P = 0.001]，因此TBI患者的表现显著差于健康对照组。组与任务之间没有显著的交互作用，表明所有任务都受到TBI相似程度的影响，尽管从数字上看PAL表现出最大的敏感性（figure 4A）。基于体素的TBSS分析表明TBI患者组平均的FA值显著低于对照组，并且通过TFCE校正。脑白质损伤广泛分布于大脑(figure 4B)。FA值在患者中没有观察到明显增加。图4.TBI患者及对照组认知表现及全脑FA横断面分析
（A）6项认知任务在病例对照组表现；
（B）基于体素的TBSS分析，TFCE校正，年龄作为协变量，黄色代表FA值对照比患者显著增加的部分，绿色为组平均FA值骨架mask。
基于Kaiser convention，患者认知数据的PCA分析可得到两个显著成分。其正交旋转复制了以往所报道的任务成分负荷模式，即在44600例公众数据所应用的心理测量分析（figure 5）。旋转成分提供解释方差的54.27%，其中一个解释了27.17%，另一个解释27.10%。FTM，OOO，HTT任务对于具有明显推理能力的成分一负荷更高。MKL，PAL,SOS对于具有显著工作记忆的成分二负荷更高。最大方差旋转的PCA同样被应用于所有病例及对对照被试联合数据。同样观察到具有2个显著成分的类似结构，共解释方差42.33%，一个成分解释21.17%，另一个解释21.16%。成分一具有更高的推理任务负荷（FTM、OOO、HTT），成分二具有更高的工作记忆任务负荷（MKL、PAL、SOS）。图5. 患者认知数据的主成分分析。每一个任务的成分负载证实成分一的推理任务的负载更高，如HTT、OOO、FTM。成分二的工作记忆任务的负载更高，如MKL、PAL、SOS。
重复测量ANOV分析显示无显著组效应[F(1,15) = 3.652, P = 0.056]。然而，组x任务交互效应显著[F(15,1856) = 12.920, P50.001]。post hoc t检验显示，该交互效应主要有12项测验评分较低产生。包括：WTAR, Trail Making Test scores，4项亚测验colour-word (Stroop) interference task，Peoples Test total score, Peoples Test delayed score, logical memory total score for subtests one and two and logical memory retention scores。推理及工作记忆任务与标准临床神经心理测量的关联分析该研究分析计算机化认知任务所得到的两个认知成分与标准纸质神经心理测验在病例组的相关性。标准神经心理测评的PCA分析显示具有可解释69.93%总方差的4分显著成分。联合病例对照所有数据PCA分析结果显示相同的因素结构。计算机化与标准神经心理评估的认知成分的关联分析显示推理与神经心理测评成分1存在显著关联（r = –0.32, P = 0.016, FDR corrected），工作记忆与神经心理测评成分3存在显著关联（r = 0.37, P50.01, FDR corrected）。任务负载显示，成分1主要与执行功能测评相关（如colour-word interference task subscales (Stroop) and trail making tasks），成分3主要与记忆测量（如Peoples Test）及小部分逻辑记忆子评分相关。 将Desikan-Killiany灰质图谱与以往文献中任务激活图谱求交集提取工作记忆与推理网络，产生一个由31个节点组成的工作记忆网络及26个节点组成的推理网络。在网络研究中，nodes可以是多个网络的成员。因此，有9个节点为两个网络的共有成员。包括：左外侧眶额回、左中央前回、左吻侧额中回、左侧额上回、右侧尾状核额中回、右中央前回、右吻侧额中回、右侧额上回、右上顶叶。基于对照组平均介中心性确定的工作记忆的6个关键节点包括：左侧尾状核、右侧苍白球、双侧岛叶、双侧楔前叶、右侧上顶叶。推理网络的5个关键节点包括：、左吻侧额中回、左侧额上回、左侧顶上回、右侧顶下回。推理网络中的3个关键节点成为工作记忆网络的node。节点分类阈值在所有分析中是一致的。全局属性的横断面分析证实，TBI患者工作记忆与推理网络较对照组具有显著改变。TBI患者的工作记忆及推理网络的全局效率显著降低，平均介中心性显著降低，局部效率显著增高。该结果在80%的阈值迭代中是一致的，除最为极端的阈值。该部分比较了工作记忆与推理网络的单个节点矩阵（figure 6）。与对照组相比，患者组工作记忆与推理所有节点度值显著减低（P < 0.001, FDR corrected）。在工作记忆网络，81%节点的局部效率显著增高，6%节点的局部效率显著减低。68%节点的聚类系数显著增大（P < 0.05, FDR corrected）。在推理网络，62%的节点局部效率显著增高，23%的节点显著下降（(P < 0.05, FDR corrected）。50%节点聚类系数显著增高，19%的节点显著下降（P < 0.01, FDR corrected）。图6. TBI患者与健康对照局部/节点属性的横断面分析。蓝色点表示无显著性，紫色点表示较对照组显著减低的节点，红色点表示显著增高的节点。Node大小为属性差异，边的宽度FA值加权及纤维数量。对于显著性节点进行了标记。以数据驱动的方式进行CCA分析以检验是否存在多个变量捕获节点介中心性（白质失连接的图论参数）与认知测评的共享方差。使用未旋转的PCA对于整个大脑连接组的90个节点数据进行降维。共有9个成分捕获90%的方差。两个认知成分的评分组成第一个矩阵，9个节点成分的评分组成第二个矩阵进入CCA分析。为了确定相关系数的显著性，进行置换检验，重复1000次CCA分析对于每一个模型产生一个0分布。结果提示存在两种显著模式（P<0.001 及P<0.02），相关系数分别为0.470，0.334。在相应的0分布中关联模式的均值0.36，0.24。关联模型反投射至原始任务及节点度值显示推理任务对模型一的贡献更高，工作任务对模型2的贡献程度更高（figure 7A）。纳入分析的90个节点中，反映射显示与推理子网络相关的节点对模型一的贡献程度最高，与工作记忆子网络相关的节点对模型二的贡献程度最高（figure 7B）。图7. CCA分析的典型变量反投射至认知任务与节点数据。CCA分析产生了两个显著模式，证明认知变量与90个连接全脑的nodes介中心性存在两种不同的关联。（A）认知变量反投射至认知任务证实推理任务（HTT、OOO、FTM）对模型1的贡献度更高，工作记忆任务（MKL、PAL、SOS）对模型2的贡献程度更高。（B）节点变量的反投射证实节点的分离模式与每一个模型相关。即推理节点（红色bar）对模型1的贡献程度更高，工作记忆节点（蓝色bar）对模型2的贡献程度更高。灰色表示节点在两个网络中共有。CCA以数据驱动的方式对于检验两组矩阵之间潜在关联分析具有一定帮助，局限性在于过度拟合，所提供的信息有限。因此需要进一步分析计算关联的尺度及进行解释。首先，将两个子网络的全局属性与行为评分进行比较。结果显示与认知表现具有显著但不同的关联。具体而言，工作记忆网络的全局属性与工作记忆(r = 0.22, P = 0.042, FDR corrected)及推理(r = 0.25, P = 0.025, FDR corrected)表现显著相关，且关联程度接近。相反，推理网络的全局效率与推理能力显著相关（r = 0.32, P = 0.024, FDR corrected）而非工作记忆(r = 0.20, P = 0.06, FDR corrected)。同样，工作记忆网络的平均局部效率同时与工作记忆及推理显著相关。而推理网络的平均局部效率与推理显著相关而非工作记忆。最后，工作记忆网络的平均介中心性与工作记忆及推理存在同等强度相关，而推理网络的平均介中心性与推理相关强度强于工作记忆。在患者中，将局部/节点图论属性与认知表现进行关联（figure 8）。在工作记忆网络，32%节点的介中心性与工作记忆表现呈现显著正相关。工作记忆与20%节点局部效率呈显著负相关，与3%的节点聚类系数呈显著负相关。工作记忆网络与推理表现的关联显示70%的节点介中心性与推理表现呈显著正相关，42%的节点局部效率及35%节点的聚类系数与推理表现呈显著负相关。包括左侧尾状核、右侧苍白球及双侧岛叶的关键节点局部效率及介中心性均与工作记忆及推理相关。与工作记忆及推理显著相关的节点网络属性较对照组均存在异常。在推理网络中，81%节点的介中心性与推理表现显著负相关。节点局部效率与推理表现表现为62%正相关及8%负相关的混合相关。31%节点聚类系数与推理存在显著负相关。相反，工作记忆表现与推理网络的节点属性无显著相关。5个网络关键节点中的4个在介中心性及局部效率存在关联。图8. 局部网络属性与认知表现的关联。节点大小代表关联强度。红色代表与相关显著，蓝色代表非显著。对于介中心性，红色代表显著正相关，在局部效率与聚类系数中，红色代表显著负相关。连边粗细代表响应连接的加权（FA及纤维束）。底部的框线图以说明认知成分与工作记忆及推理结构网络属性的分离关系。应用机器学习方法来确定图论的局部/节点属性在预测患者的工作记忆和推理表现方面的准确性。当使用工作记忆网络的介中心性时，可以得到一个显著的预测工作记忆表现的模型(r = 0.22, P = 0.045;R2= 0.19, P＜0.01;MSE = 1.09, norm MSE = 1.09)。权重计算结果显示：右侧苍白球、左侧额上回、右侧旁中央小叶、右侧缘上回及右侧岛叶节点对该模型贡献最大。对于预测推理能力而言也观察到一个重要的模型(r = 0.22, P = 0.044;R2 = 0.13, P = 0.038;MSE = 1.02, norm MSE = 1.08)。区域权重显示，左侧扣带前回、右侧旁中央小叶、右侧中央前回、右侧扣带前回和右侧缘上回节点的度中心性对模型的影响最为显著。局部效率的网络测度与工作记忆的预测相关性不显著(r = 0.16, P = 0.14;R2 = 0.15, P = 0.026;MSE = 1.09, norm MSE = 1.09)，而对推理表现的预测显著(r = 0.34, P＜0.01;R2 = 0.19, P＜0.01;MSE = 0.98, norm MSE = 0.99)。区域权重显示对模型贡献最大的是：右中央前回、右缘上回和右岛叶节点。当使用聚类系数测量时，没有观察到显著的预测模型。相反，当使用推理网络中局部/节点属性作为预测时，仅观察到显著的预测模型。利用度中心性预测推理表现的显著性模型(r = 0.38, P＜0.01;R2 = 0.21, P＜0.01;MSE = 0.98, norm MSE = 1)，权重计算表明从左侧枕叶外侧、右侧楔叶、右侧颞下极、右侧舌回、右侧距状裂周围和右侧顶上回节点属性对模型的贡献最大。而对工作记忆的预测则无显著性模型(r = 0.09, P = 0.32; R2 = 0.10, P = 0.33;MSE = 1.09, norm MSE = 1.10)。使用局部效率预测推理时观察到一个显著的模型(r = 0.30, P＜0.01;R2 = 0.13, P = 0.033;MSE = 0.99, norm MSE = 0.99)，但对工作记忆性能的预测无效(r = 0.09, P = 0.28;R2 = 0.05, P = 0.51;MSE = 1.08, norm MSE = 1.09)。在该模型中，左侧额岛盖部、左侧额上回和右侧额叶腹内侧节点的局部效率贡献最大。当使用聚类系数时，没有观察到显著的模型。该研究通过证明白质损伤与不同结构网络的关联关系不同，为TBI后工作记忆与推理障碍与白质损伤的解离模式相关提供了证据。首次证实TBI同时影响工作记忆及推理能力。TBI后，结构网络信息加工属性的不同程度的退化造成其所支持功能包括工作记忆及推理受到影响，产生解离效应。该研究证实这种解离是单方面的，符合人类认知能力的多因素联系，为推理系统的分层结构提供证据。该研究通过机器学习算法为发现慢性期TBI患者中易于发展为工作及推理损伤提供潜在标记物。进一步研究采用这些属性用于预测急性期患者的长期预后可能为临床提供帮助。识别异常网络属性及其与工作记忆推理的关联为探索性个性化干预治疗提供机会。
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