失匹配负波MMN作为精神分裂症θ波段振荡功能障碍的生物标志物

失匹配负波（MMN）是精神分裂症皮质功能失调中最具有代表性的生物标记之一。MMN生成器被认为是由皮质N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体介导的活动，主要定位在初级和次级听觉区域。然而，MMN在局部脑环路水平上的产生机制仍未有全面的理解。本文综合了基于神经振荡发现的MMN在脑环路层面的最新研究。在神经振荡（即事件相关频谱扰动，ERSP）方法中，对于感觉刺激的反应，在进行分析前被划分成潜在的频带。MMN主要反映在θ频段（4-7Hz）的活动，这被认为主要取决于皮质锥体神经元和促生长抑制素（SST）-局部环路GABAergic中间神经元的交互作用。不仅在MMN中，在其他听觉和视觉环境中也观察到与精神分裂症相关的θ生成缺陷。在局部环路水平上，SST中间神经元被认为是对皮质锥体间神经元保持强抑制作用。SST（促生长抑制素）中间神经元又被一类表达血管活性肠多肽（VIP）的中间神经元所抑制。在啮齿类动物中，SST中间神经元已被证明会对新异刺激和标准刺激选择性地产生不同的反应，对于SST中间神经元的抑制被认为是选择性地抑制了啮齿类动物视觉皮层中对于新异刺激相关的活动。本文在此提出，正如MMN相关研究所证明的，θ频段的生成缺陷可能很大程度上解释了精神分裂症出现的皮质功能障碍，并且可能与皮质锥体神经元与局部环路的SST-GABAergic中间神经元交互作用的损伤有关。本文发表在Schizophrenia Research杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

正文部分：

精神分裂症是一种严重的神经型精神类疾病，影响了世界上百分之一以上的群体。精神分裂症的传统模型主要集中在限定的大脑区域内的功能障碍，比如前额叶或者海马体。然而，近期越来越多的研究模型认为，精神分裂症会影响大范围的脑区，包括感觉皮层和皮层下神经通路。支持皮质功能障碍分布式模型的关键发现之一是对持续时间和音调偏差的失匹配负波(MMN)缺陷的初步证明，以及随后的研究将这些缺陷与听觉皮层水平的N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体（N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptors，NMDAR）功能障碍联系起来。接下来的功能成像和脑磁图研究相继证实了精神分裂症患者在听觉皮层水平的感觉处理上的障碍。

同时，大量的研究文献记录了其他感觉系统的功能损伤，比如视觉大细胞（magnocellular）通路。与MMN一致，对大细胞偏向性的刺激产生视觉P1事件相关电位(ERP)受损是精神分裂症相关研究结果的证明，可能反映了皮质下和皮质的损伤。然而，ERP研究的一个局限性在于，在生理层面提供的信息广泛，而在细胞电路层面提供的信息相对有限。近年来的一个主要发展在于越来越多的研究使用神经振荡(“时间频率”，又称事件相关频谱振荡，ERSP)来研究ERP干扰下的局部和分布式神经电路机制，比如精神分裂症中的MMN产生机制。

在神经振荡分析方法中，神经生理学数据在处理前首先根据基本的频谱内容进行分解。典型的频段包括δ(0.5–4Hz)，θ(4–7Hz)，α(8–12Hz)，β(12–24Hz)以及γ(大于24Hz) 频率范围。每个频段内活动的功率和时间的关系，以及跨试次的试次间一致性(ITC)，也被称为相位锁定，都有单独的测量结果。神经振荡现象下的局部环路机制在动物模型中得到了研究，特别是关于离散中间神经元（discrete interneuron types）的功能。迄今为止，γ频段的产生缺陷在精神分裂的研究中得到了广泛的证明，被认为是与小清蛋白(PV)型中间神经元有关。然而，近年来，研究者越来越多地关注于其他低频活动的损伤，与其他中间神经元的功能障碍有关。

对低频振荡的兴趣被点燃，特别是在听觉成分中的MMN以及听觉N1中，其主要反映在θ频段在精神分裂症中受损。然而，在精神分裂症的感觉系统和认知系统中发现了θ波段的缺失，证明了MMN可能反应了局部环路的功能障碍，包括非PV中间神经元，特别是SST（促生长抑制素）型中间神经元。本文回顾了关于精神分裂症中跨感觉模态的θ频段功能障碍以及GABA中间神经元环路相关的文献。这些发现使得我们可以对精神分裂症中MMN受损的神经机制进行重新建模。

1.MMN功能障碍的频谱内容

MMN是在20世纪80年代初首次发现的ERP成分，是对加工过程间的比较的响应而不是对于特定独立的刺激进行的响应。因此，它被认为是反应了听觉皮层的“基本信息”。这一过程最近被重新定义为“预测错误”，反映了由前一刺激模式产生的期望与后一刺激呈现之间的不匹配性。目前，编码“预测”的记忆模板的本质属性仍然不明确。MMN反映了对于当前呈现的刺激与记忆模板的不匹配的检验结果。

MMN的一个关键特性在于，对比感觉电位，它在强度发生巨大变化的时候，潜伏期几乎维持不变。MMN的潜伏期主要是由标准刺激和新异刺激之间的差异程度引起，随着差异程度的降低而逐渐变化。因此，MMN不完全是由“自下而上”驱动的，MMN反映了以初级和次级听觉皮层为中心的皮层下-皮层网络的环路处理过程。这些神经网络累积信息用以判定“不匹配”是否出现。这些网络的确切位置可能很大程度取决于所涉及的新异刺激类型，拥有简单的感觉特征的新异刺激甚至会触发对皮层下结构的探测，比如下丘脑或者是丘脑内侧膝状核。而更复杂的特征的新异刺激则会触发对更高阶的皮层结构以及边缘系统的探测。

在精神分裂症中，MMN产生缺陷在标准的时间领域的ERP研究中得到广泛的证实，并且在音调、持续时间以及强度类型的新异刺激研究中都很好地重复发现类似的MMN缺失。在大约15年前，最早的研究证据表明，MMN反映了非PV相关的病理特征的出现，以及最初的对于MMN的神经振荡研究分析表明，首先MMN主要是与θ频段功率的增加相关；其次，MMN缺失在精神分裂症中反映了θ频段活动的减少 (图. 1A)。无论是在健康人群被试中还是精神分裂症患者中的研究结果都证实了这些结论。

最近的一项研究不仅证实了这些缺失的存在，而且还证明了不同的MMN类型背后的不同机制(图. 1B)。在这项研究中，分别对频率、强度以及持续时间的新异刺激进行神经振荡分析。分析不仅关注诱发（evoked）功率，而且还有ITC（跨试次的试次间一致性）以及单试次功率。与先前的研究报告一致，对所有三种类型的MMN主要发生在θ频段内。

然而，在不同类型的新异刺激下观察到了不同模式的缺失情况，频率MMN主要反映在单试次功率的增加；强度、持续时间MMN主要反映在ITC的增加。此外，虽然频率MMN主要和初级和刺激听觉皮层的局部环路的功能连接相关，但强度和持续时间MMN与涉及处理时间和节奏的大规模感知运动网络的功能连接相关。

更进一步，对于MMN的神经振荡分析在啮齿类动物以及临床上的NMDAR（谷氨酸受体）模型也有研究。最近几年，啮齿类动物相关的MMN实验已经得到了很好的证实，并得出结果可以反映偏差相关的活动。与人类一样，啮齿类动物的MMN活动主要表现在θ频段。此外，如人类研究结果，啮齿类动物的MMN可能被NMDAR拮抗剂抑制，这种抑制效果可能被NMDAR促进剂反转，如甘氨酸。我们最近的研究结果还表明NMDAR促进剂D-丝氨酸可以调节MMN的θ功率。

最后，尽管与MMN相关的主要功率来自θ波段的活动的改变，与偏差相关的活动还是可能发生在其他频段（例如，β或者γ频段），尤其是当用颅内电极来单独探查听觉皮层的活动时。但是，该活动通常不与MMN一致，因此这也可能反映了对偏差的反应与检测的不同阶段。

总的来说，这些发现首先表明了MMN也许是对精神分裂症进行表征的新的神经生物学标记，主要反映在θ波段而不是γ波段，因此这可能是代表了锥体神经元与非PV型GABA能中间神经元之间的相互作用。特别是，SST中间神经元是已知的参与听觉皮层内NMDAR依赖的偏差相关活动的神经元，因此，这也可能是与局部MMN产生相关的调制环路的候选机制。

2.听觉可塑性中的θ波段活动

最近证明θ频段活动的另一种方法是使用重复的成对音调匹配范式（repetitive paired tone matching paradigm）。在这个范式中，被试不是被动地听重复出现的新异刺激，而是听到成对的音调（S1，S2）并回答第二个音调是高于还是低于第一个音调。因此，在这个任务中，并不是要形成跨音调的记忆模板，而是需要形成基于“固定的”S1音调的记忆模板，然后必须长期保留以便与S2进行对比。

尽管这个任务最初是基于阅读障碍研究的背景下开发出来的，但是最近的研究将其适用范围扩展到了精神分裂症患者的研究中。健康人群在进行该任务时，对于S1刺激在连续成对音调出现时的随机变化表现得非常稳定，在S1刺激保持不变时，任务表现逐渐改善，表明大脑内听觉区的局部皮质具有可塑性。患有阅读障碍的人群在随机变化的S1刺激条件下，表现正常；但是在固定S1刺激的条件下，并没有出现任务表现提升的情况。按照反向层级和感知觉学习模型的解释，这反映了病人的“锚定”缺陷。

相比之下，精神分裂症人群在随机S1条件以及固定S1条件中都表现得不好，反映了我们假定的患者在低层次听觉信息处理以及局部听觉可塑性都出现了功能障碍。这些缺陷都非常的严重，并且与高级障碍比如听觉工作记忆、情绪识别以及阅读的损伤有高度相关。因此，在音调匹配任务过程中，听觉可塑性受损的神经机制可能给精神分裂症的病理生理学局部环路机制提供了关键见解。

在ERP分析中，该范式下表现的主要的神经生理相关因素包括了S1和S2刺激中突出的听觉N1和P2成分(图2A)。在阅读障碍中，N1反应出现，但是P2成分出现损失，反应了从上而下的抑制作用的失败。相比之下，在精神分裂症中，N1和P2成分的产生都出现了损失，反应了早期处理阶段的损伤(图2B)。

最近，神经振荡模式研究结果也对这一范式进行了回答。正如，在MMN和其他简单的听觉刺激范式，对标准刺激的反应主要在θ频段，并且在ITC和单试次功率分析上也有对应的增加。除了与N1成分反应相关的刺激锁定的θ活动，在保持期间，θ和α范围内的活动持续降低。随后，反应锁定的θ反应出现在行为反应前的运动准备间隔期间 (图 2C)。

在这个范式中，精神分裂症患者在对S1和S2刺激的θ波段的反应表现出非常显著的缺陷，并且在运动准备阶段的θ波段激活也有下降。与MMN的结果类似，在ITC和功率分析中发现了θ活动的降低，这表明了局部θ产生机制的普遍功能障碍。NMDAR促进剂D-丝氨酸（NMDAR agonist D-serine）的反复间歇性干预显著提高了该任务中的可塑性，改善了精神分裂症中出现的缺陷，D-丝氨酸治疗也明显增强了θ反应，在准备阶段θ反应的增强与音调匹配能力的改善有着显著相关。

因此，与MMN结果一样，听觉可塑性范式中出现的缺陷主要在θ频段神经生理活动的受损，而与治疗相关的行为功能的改善与治疗相关的局部θ活动的调控相关。此外，用NMDAR拮抗剂D-丝氨酸（NMDAR antagonist D-serine）进行干预可增强θ活动，这进一步支持了NMDAR在皮质θ节律产生中的作用。

图1. θ频率参与MMN的产生。

A. 在MMN范式中，对标准和新异刺激的神经振荡（频谱）功率，显示在θ频率范围（4-7Hz）内，控制组中的新异刺激对标准刺激的反应有显著提升，而在病人组中的激活却下降了。

B. 时频图的结果显示不同频率的反应与时间成函数关系。黑框表示θ活动与MMN活动一致。

C. 柱状图显示病人组与控制组相比，功率和ITC分析结果都有下降。

图2.精神分裂症患者和控制组在重复音调匹配任务中的θ反应。

A. 各组对配对音调的ERP反应。

B. 对第一个刺激（S1）和第二个刺激（S2）的反应幅度条形图。*p < 0.05, ***p < 0.001.

C. 反应的时频分析结果，对于S1和S2刺激显著的θ频段ITC (上图) 以及功率分析 (下图)，以及反应准备阶段 (上图)θ频段ITC值以及保持阶段θ功率降低 (下图)。病人在对S1和S2刺激的θ反应都显示出明显的缺陷，运动准备阶段减少的θ反应与受损的任务表现相关。

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3 精神分裂症患者视觉处理过程中θ振荡的缺失

最后，虽然对精神分裂症患者听觉系统的神经生理性缺陷的研究最为广泛，但最近几年来也积累了大量的关于视觉处理损伤相关的研究。人类的视觉系统被分为两个不同的皮质下通路：大细胞系统，专门用于低分辨率信息的快速传输；小细胞系统，专门用于高分辨率信息的慢速传输，包括颜色。

因此，低对比度、低空间频率（LSF）的刺激偏向于大细胞系统的激活；而高对比度、高空间频率（HSF）的刺激则偏向于小细胞系统的激活。一般来说，精神分裂症患者在早期视觉处理方面表现出严重的缺陷，这些缺陷主要偏向于大细胞系统的损伤。大细胞系统的功能损伤在fMRI研究中也有发现，表明了对低对比度、低空间频率的刺激的视觉反应的减少。精神分裂症患者大细胞功能的损伤，导致了一系列的高级认知障碍，包括面部处理、知觉闭塞以及阅读能力受损。

最近，视觉的感觉反应同样在时间-频率领域得到了评估。与听觉系统的发现类似，对简单视觉刺激比如Gabor图块的最初反应主要反映到θ波频段。在视觉和听觉系统中，患者在θ频率产生上出现障碍，特别是对大细胞偏向的LSF刺激(图3A)。此外，与听觉系统一样，这些缺失与任务中损坏的目标探测有关(图3B)。

在视觉和听觉系统中，精神分裂症样的视觉P1产生缺陷，在通过局部视觉系统内NMDAR拮抗剂的调制下重新产生。近期，在选择性激活PV型中间神经元之后，这样的增益被发现有所减少，这与过度的PV介导的抑制可能有助于精神分裂症的NMDAR障碍的概念一致。这些结果也与一些研究一样，表明氯胺酮在小鼠中的应用增加了γ频率范围内的活动，但减少了θ范围内的活动。因此，精神分裂症患者的θ反应出现了类似的跨模态的产生缺陷，表明θ产生机制出现了普遍的缺失。

4.θ活动和MMN生成的神经相关

除了提供一种方法来比较人类跨模态的反应模式外，神经振荡方法还提供了一种更好的方式来转化物种间的反应模式。一个长期存在的分子模型提出，头皮表面记录的MMN主要来源于电流流经浅听皮质锥体神经元上开放的、未阻塞的NMDAR通道。这个模型在一些结果上得到强烈的支持，比如：NMDAR拮抗剂的能力，如氯胺酮或者PCP能够阻断MMN的产生，存在于人类、灵长类动物以及啮齿类动物模型中。

在这些模型中，MMN所依赖的去抑制通道取决于局部皮质抑制的锥体神经元的阈下去极化，从而导致电位释放依赖的镁离子通道NMDAR的阻断。然而，由于NMDAR具有电压和配体的双重敏感性 (Javitt and Zukin, 1990, 1991)，在没有突触前谷氨酸释放的情况下，没有电流通过未阻断的NMDAR通道。然而，当一个新异刺激出现的时候，对新异刺激敏感的皮层中突触前谷氨酸释放后，逐渐打开了这些神经元上未阻断的通道，使得电流增强(图. 4A)。

起初检验这些模型的研究主要基于灵长类动物的听觉皮层上的记录。近来的一些研究已经从小鼠的听觉皮层上的上皮层锥体神经元进行细胞内记录。此外，这些神经活动被NMDAR拮抗体MK-801进入上皮层锥体神经元的细胞内给药所阻断，支持了听觉锥体神经元作为MMN产生器的作用。

然而，直到最近，几乎没有任何信息可以用来确定哪种特别的细胞类型，可能参与了听觉锥体神经元编码特殊刺激类型的抑制以及锥体神经元的去抑制，以及可能发生潜在机制。此外，还没有任何转化分析的方法可以应用到跨物种研究的假设中。最近对GABA能脑神经环路理解的研究取得了一些进展，以及最近在人类和啮齿类动物的研究中发现的MMN到θ频段活动的映射，使得MMN产生的局部环路模型可以得到进一步发展。

一般来说，大脑的振荡反应被认为是反映了谷氨酸锥体神经元和局部环路GABA能中间神经元之间的相互作用。此外，除了含有PV和SST的中间神经元，第三种类型的中间神经元被归类为基于钙蛋白（CR），血管活性肠多肽（VIP）或者5-羟色胺3a（5-HT3a）受体结合(图4B)。

PV中间神经元是中间神经元类研究的最好的。这些中间神经元表现出一种快速爆发的表型，这部分是由PV的钙缓冲特性促成的。这些中间神经元在锥体中间神经元周围形成了抑制网络，因此调节了皮质柱内的整体激活程度。在精神分裂症中，GABA合成谷氨酸脱羧酶（GAD67）表达的减少被认为是从属于锥体神经元的NMDAR障碍，导致了氧化应激和白细胞介素-6等因子的产生，这又导致了抑制性中间神经元GAD表达的补偿性下调。这种长期性的下调可能导致连续的γ活动过剩，以及刺激后的调节功能损伤。

与NMDAR在精神分裂症中的γ过量产生的作用一致，敲除锥体神经元或敲除啮齿类动物的PV中间神经元上的NMDAR会诱发γ活动的持续增强，并且损坏刺激驱动的γ活动，类似精神分裂症研究中发现的那样。然而，与MMN相比，使用听觉稳态反应等方法测量的γ产生缺陷与认知障碍或者功能结果没有很紧密的联系。鉴于γ频段活动对MMN产生的贡献有限，PV中间神经元的缺失可能对精神分裂症MMN的缺失的解释也有限。

4.1.SST中间神经元

与PV中间神经元相反，SST（促生长抑制素）中间神经元表现出较慢的放电频率，因此更适合于作为低频振荡的基础，比如θ频率。此外，SST表现出频率相关的调谐曲线，因此，很适合于调节中枢周围的抑制，也就是听觉适应和MMN产生的基础。最近，基于对啮齿类动物的观察，SST中间神经元的静默会导致它们的视觉MMN的消失，也就支持了SST中间神经元在听觉MMN的参与性。同样，在啮齿类动物的听觉皮层中，SST中间神经元中观察到的偏差相关的晚期反应，其特征适合于MMN的产生基础。

因此，MMN生成的一个合理模型是：听觉皮层中的表层锥体神经元受到表层SST型中间神经元的抑制控制，而这个过程被认为是自发性激活的。对SST中间神经元的选择性群体抑制可能导致上皮层锥体中间神经元的阈下去极化，这将使得NMDAR通道强直（tonic）解除。这种强直解除有助于维持记忆或“预测”模板的产生，是MMN产生的基础。这些新异刺激激活下的神经元使得前个标准刺激激活下还未传递过来的电流变得更大。

与PV中间神经元一样，SST以及相关基因表达的改变在精神病患者中被发现，因此这可能导致了皮质功能性障碍。此外，有人认为，GAD67/PV表达的缺失可能与SST表达紊乱同时出现，产生了“低GABA标记”的亚型，可能导致神经振荡活动的紊乱，这在精神分裂症的不同频段和皮质区域都可以观察到。

除了NMDAR拮抗剂，MMN对胆碱能制剂(如,尼古丁)的调节也非常敏感。胆碱能制剂被认为可以调节海马的θ活动，部分是通过调节局部SST中间神经元。然而，胆碱能对MMN产生的影响有多大程度受到主要神经元、SST与其他中间神经元的调节机制还存在疑问。大麻素或许也能调节MMN以及θ节律的产生，更进一步地支持这些过程之间的联系。

图3. 视觉特征注意任务中对低(LSF)和高 (HSF)空间频率刺激的θ频率反应。

A. HSF和LSF标准的时频分析结果表明对LSF刺激的θ反应显著减少。

B. 逐步回归分析表明受损的θ反应和任务的准确性有显著相关，以及后期处理阶段(α事件相关失同步, ERD) 反过来又和注意力警觉性(Att/Vig)和视觉学习 (VisL) 中MATRICS公共认知(MCCB) 因子的表现损失相关.

图4. MMN生成障碍的神经模型。

A. NMDAR参与标准刺激和新异刺激表征的示意图，显示了对新异MMN刺激敏感的NMDAR阻塞的去抑制效应。

B. 皮质柱示意图表明小清蛋白(PV)，生长抑素 (SST)以及钙蛋白/血管活性肠多肽(CR/VIP)中间神经元和局部中间神经元的位置。

4.2 抑制性活动

最近对GABA能“接线”（wiring）的理解能够帮助找到MMN产生的潜在的去抑制轨迹来源（prediction coding）的理解。特别是，CR/VIP中间神经元的轴突端被认为是受限于个别皮质柱，并且抑制了其中的SST中间神经元。这些中间神经元的激活被引入一个“洞”（hole），进入受到SST中间神经元施加的抑制的覆盖范围内。认知任务中对这些神经元自上而下的激活被认为是通过选择性地消除对需要注意的特征敏感的神经元的抑制，来调节注意选择或者感觉调节，导致随后的皮质反应增强。

因此，MMN产生的一个潜在局部环路模型是标准刺激激活皮质柱对不同物理特征敏感的CR/VIP中间神经元，导致局部去抑制和NMDAR对锥体中间神经元的消阻(图4B)。随后，这些去抑制化的皮质柱被新异刺激激活，可能导致MMN的产生。类似的，在听觉记忆范式中，CR/VIP中间神经元对周围脑区SST神经元的抑制可能导致音调匹配任务中的记忆阶段周围脑区的θ活动的持续增加，同时中心-周围的增加导致了皮质表面类似于之前报告过的γ活动的减少。因此，局部SST调控的失败可能解释了对新异刺激的θ反应的增加的失败以及在重复音调匹配任务记忆阶段的θ反应的减少的失败。

最后，一个关键的问题是，精神分裂症患者MMN的产生的缺陷多大程度是由于NMDAR介导的兴奋性驱动到抑制性中间神经元的损失，还是代表了系统内其他节点的功能性障碍相关的其他缺陷。MMN产生缺陷的事实一致证明了简单测量到的θ频段（听觉N1和视觉ERP）的效应，更支持了可能存在的依赖于NMDAR的加工过程。未来的研究，不仅是在信息丰富的人类模型比如适应性音调匹配任务，还是在啮齿类动物转化模型上，都需要评估特定神经元对精神分裂症中MMN的生成干扰和其他θ相关的感觉损伤的贡献。

5 总结

过去25年里，MMN已经成为精神分裂症认知功能障碍的最佳生物标记之一。与听觉P3主要映射到δ频段和听觉稳态反应主要映射到γ频段不同，听觉MMN主要映射到θ频段，因此可以反映出涉及SST型GABA能中间神经元的皮质活动。θ调制的缺失主要涉及到其他听觉任务和感觉模态上，所以能够代表大部分精神分裂症中大脑皮层病理性组织特征。最近的关于划分GABA能神经元亚型的研究进展，以及神经振荡方法在转化人类-小鼠MMN模型上的使用，让MMN不仅可以作为精神分裂症的临床生物标记，还可以作为对潜在神经生理机制进行探索的转化。

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