人类的大脑会历经数十年的皮层发育过程。在儿童和青少年时期，皮层发育的进程从低阶的、负责感觉运动功能的初级、单模态皮层，逐渐进展到高阶的、负责执行控制、社会情感和心智化功能的联合皮层。皮层发育的时空模式按照层级化模式进行，遵循一个基于进化的，从感觉运动到联合皮层的皮层组织轴（S-A轴）。这一发育程序被来自多模态人类神经影像学的数据所支持，表面与神经可塑性相关的神经生物学事件是层级化展开的。关键的是，这种发育程序有助于增强低阶和高阶区域之间的特征变化，从而赋予大脑的联合皮层以独特的功能特性。越来越多的证据表明，较晚成熟的联合皮层内的长期可塑性，一方面代表了人类发育程序中的决定性特征，另一方面也为各种发展性精神疾病带来了风险。本文对以往研究中对联合皮层的神经发育研究进行了系统分析，是快速了解相关方面最新科研进展的佳作。本文发表在Neuron杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。 思影曾对多篇脑发育文章进行解读，欢迎结合阅读，更深入进行了解（直接点击即可浏览）：神经发育视角看待数学学习
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人类大脑支持了独特的认知、社会情感以及心智化能力。这些能力在皮层进化晚期发展出来，在人类个体中体现为皮层的神经发育过程。这种专属于人类的能力被大脑的联合皮层所支持，即在皮层系统发育上较新的皮层区域，这些区域会在童年和青少年时期持续发育并持续到成年前。联合皮层的成熟进程部分支持了前十年的重要认知能力的发展，包括智力、情感以及行为上的变化，而发育进程的不同则导致了执行功能和社会心理功能上的个体差异。大脑的联合皮层包括前额叶、扣带、楔前部、颞叶中部。联合皮层是与初级感觉运动皮层等单模态皮层的对比中被发现的。初级感觉运动区（比如初级视觉、听觉、感觉运动和运动皮层）是单模态的，功能特异性的，被包括在感觉、知觉和运动的过程中。联合皮层区域则倾向于是多模态或者跨模态的（尽管也存在单模态的联合区域），在功能上比较灵活，支持信息整合、与知觉解耦的认知功能，或者内部思维高度关联。并且，从皮层拓扑组织结构来讲，皮层上初级区域和负责高级认知功能的区域相隔较远。这种距离依赖的布局方式最终和一种大尺度的皮层特征组织轴（轴在这篇文章理解为一个维度，即在这个维度上我们可以看到初级皮层与高级联合皮层距离最远，形成了初级皮层区域和高级联合皮层的有效分化）。以往研究中从皮层不同特征的空间差异中已经反复发现了该轴的存在，这为我们对皮层发育的时间以及结果的理解提供了重要的参考。轴是皮层区域的一维映射，由一种或多种皮层属性空间变化模式的量化所决定。在轴上较近的皮层区域，尽管空间距离可能不同，但在这个维度的属性上是相似的，而在轴上距离最远的区域是差异最大的（其实这篇文章里的轴就是现在功能脑影像研究中最火热的研究方法之一：大脑梯度）。重要的是，针对多种不同的皮层特性划定轴的研究发现最主要的组织轴就是从初级和单模态的感觉运动皮层，到多模态皮层，最后到支持高级心理功能的跨模态联合皮层，被称为“感觉运动-联合皮层（即S-A皮层轴）。从不同的数据模态中得到的皮层特征都说明了这一点，包括非侵入性神经成像、组织形态学、转录组学、受体自体放射学、以及电生理学。因此，从众多神经生物学特征中观察到了统一的皮层空间变化模式，反应出一种皮层组织结构的层级性：从低阶感觉运动到高阶联合皮层功能，从行为到认知，从知觉到内省，从感觉到自我意识。本文中，作者们讨论了皮层成熟模式的时空模式在儿童和青少年时期怎样在S-A轴逐渐发展，并且描述了这种发育的结果怎样系统地增强了皮层上的功能差异。本文首先总结了来自不同尺度和不同物种的研究，它们都表明了S-A轴的存在。S-A轴优雅地捕捉了目前在皮层组织学、生理学、基因表达和功能上的多样性，并且为理解皮层发育的进程和行为学结果提供了一个框架。接下来，本文回顾了来自人类影像学的一些研究，这些研究开始表明从儿童早期到青少年期皮层发育是怎样进展的。并重点说明了来自结构、弥散、功能和化学神经影像的研究，表明了从感觉运动到联合皮层的成熟模式的差异。在此基础上，本文进一步探索了在影像学、组织学、生理学和转录组学上得到的大脑发育相关研究，目的是把大尺度的发育模式和小尺度的皮层可塑性联系起来。最后谈论了个体间发育差异的主要原因和结果。总体而言，目前的文献支持人脑的发育是沿S-A(感觉运动-联合皮层)轴层级展开的。其中，跨模态联合皮层比起感觉运动皮层经由更长时间发育成熟。这种发育程式对塑造联合皮层相对其他皮层区域的很多结构，功能和计算上的特性至关重要。然而，这种长时间的可塑性也使得这些区域对于发育上的风险因素非常敏感，使得人类有了患发育性精神疾病的可能。神经科学的一个核心目标是理解皮层组织和拓扑的内在模式以及和皮层功能的关系。针对该目标开展的几十年的研究表明了解剖和功能组织可以被理解成遵循了大尺度的皮层层级性，由皮层区域的有序排布所决定。能够有效探索皮层层级性的三个方面包括：皮层解剖、皮层功能和皮层进化。皮层解剖的研究检验了组织分层的情况，皮层间连接的细胞分层起源帮助我们确定了一个主要的皮层层级结构。其中，层级最低的区域是那些细胞密度高、具有较大比例上颗粒层起源的前馈连接的区域。解剖学上的层级结构，起初在猕猴视觉系统中被描述，之后在整个灵长类大脑中被描述，它表明了皮层组织和交流的复杂内容可以通过一个简单的空间维度被描述。根据结构-功能关系的理论，解剖上的层级性会帮助从外部感知导向的低级区域到专注内部认知过程高级区域的层级化信息处理。很多跨物种的研究-使用从微观神经记录、创伤映射神经调控和任务态fMRI的研究表明了在区域的解剖层级性排位和其功能之间的关系。也就是说，解剖层级性和功能层级性之间是空间耦合的，这一空间层级性的最高级部分在人类中延展的程度最高。值得注意的是，解剖层级性、功能层级性可以映射到进化层级性上。进化层级性是通过人类和其他哺乳类动物进化树上观察到的皮层扩张模式来确定的。低阶的感觉运动区域在进化树上较低的那些哺乳动物中存在并占主导地位。而在随后出现的许多哺乳动物物种中，感觉区域经历了额外的功能专门化，伴随着感觉皮层的扩大或皮层扩张。然而，在灵长类动物中，感觉运动皮层所占的比例下降，而新的联合皮层所占的比例则显著增加。对人类来讲尤其如此，人类的额叶、颞叶和顶叶联合皮层比猕猴和黑猩猩的扩张程度都要大，而且不能被单纯的大脑大小的增加所解释。人类皮层进化层级性可以通过量化人类皮层区域的出现和扩张模式发现。值得注意的是，进化层级性上可能会使用不同的概念。比如，可以认为感觉运动区域是进化层级性上的最高点，因为它们在系统发育上是最古老的，并且可以说是发育上最完善的。然而，在这里，我们按照一个区域在人类大脑中的扩展程度来定义它在进化层级性上的位置。 尽管定义所用的指标不同，但三种层级性的空间嵌入模式是一致的，表明了大脑存在一种首要的、层级相关的拓扑结构。（如图1）解剖：影像学上T1加权/T2加权可得到髓鞘化指标，该指标和从猕猴的纤维追踪皮层连接中估计的细胞分层层级性显著负相关，表明它是一个稳定的解剖层级性指标。功能：人类皮层功能层级性的空间嵌入-捕捉了从运动和视觉功能到执行、情感以及社会功能的整个功能梯度，下方是从neurosynth网站上根据关键词得到的各心理功能所对应的功能空间层级性位置进化：对猕猴到人类皮层表面积扩张的逐顶点量化所表明的进化层级性，下方是进化树对于不同的大脑指标的空间差异的研究支持了皮层拓扑组织存在一个主要的层级性轴。对皮层组织的研究通常是通过描述局部特性来完成的，比如区域细胞构筑、连接性、基因组成、细胞类型分布或者功能特征。补充性的方法是去理解这些属性在皮层上的分布，通过找到最大方差轴以及它们在大脑中的分布来解释更大尺度上的空间组织特效。对于像皮层厚度或者细胞密度这种单变量指标来说，轴是通过根据这个感兴趣的指标对大脑区域做排序来定义的。对于多变量指标，比如功能连接或者基因，轴是通过先对指标做线性（比如主成分分析）或非线性降维（比如谱嵌入），再对降维结果做分析得到的，得到的低维表征经常被称作梯度，因为该维度上的特征变化是连续的。针对定义皮层组织轴的研究已经由来已久，并在组织学上已有根据，但在近年才得到了迅速的发展。这些数据驱动的研究发现尽管存在多个大尺度的组织轴（比如前部-后部和背侧-腹侧），多种皮层特征的主轴和解剖、功能和演化的轴空间上是吻合的。这一主轴在基于神经影像学的皮层厚度、皮层内髓鞘化程度、区域异速生长比例、代谢水平、皮质-皮质连接距离、功能连接模式、功能时间窗程度以及结构功能耦合等指标上都能体现。并且，这一主轴在检验基于组织形态学的细胞微结构指标时也表现出来，包括细胞微结构、神经元密度和神经元兴奋性突触密度。最后，这一主轴在基于转录组学的皮层基因表达指标中体现出来。多种神经生物学指标的协调模式为统一的S-A轴提供了趋同的证据（图2）。图2 皮层组织的S-A轴
注：A来源于对180个左脑的分区把B中结果分别做平均，B中的指标从左到右从上到下分别为解剖层级性（量化为T1/T2的髓鞘化指标）、功能层级性（量化为功能连接的第一个梯度）、进化层级性（量化为从猕猴到人类的皮层扩张程度）、异速比例（量化为区域扩张相对全脑扩张的程度）、有氧糖酵解（通过耗氧量和葡萄糖使用的PET指标量化）、血流量（通过动脉自旋标记量化）、基因表达（量化为大脑表达基因的第一个主成分）、NeuroSynth网站（NeuroSynth网站元分析的第一个主成分）、外部锥体化（量化为上颅锥体神经元体细胞大小与下颅锥体神经元体细胞大小的比率）以及皮层厚度（源于结构磁共振成像），C中为spearman秩相关，D中感觉运动区三分位数和联合皮层三分位数集合分别为A中180个分区中位于轴的两端的三分之一，各60个分区
许多不同方面的证据都表面，S-A(感觉运动-联合皮层)轴代表了大脑组织的一个主要轴，捕捉了整个皮层在大尺度、微尺度以及分子水平的系统的、相关的空间差异。必须注意的是，轴上的特征变化可以是连续的也可以是离散的，代表区域间是硬分割的边界还是软分割的梯度，并且存在在轴层级性排列上的不一致，以及其他主要的皮层组织轴也是存在的。尽管近年来对S-A轴自身和涌现的特性都讨论得很多，但许多研究中的S-A轴还是基于皮层结构功能的基本原则的。功能上，S-A轴从初级区域，经由单模态和多模态皮层，延伸到皮层上最远的跨模态区域，这构成了跨整个皮层的空间连续的功能嵌入。这一原则提出，由与生物体行为相关的所有功能组成的高维信息空间被以一种优化相邻区域之间功能连续性的方式低维地嵌入到皮层上。这种功能连续性的原则，与Elkhonon Goldberg提出的认知功能梯度的说法相符合，似乎在微尺度（V1的朝向柱）、区域尺度（S1的体感地图）和全脑尺度都可以应用。结构上，S-A(感觉运动-联合皮层)轴和我们对于皮层细胞分层的系统变化相符。细胞分层从感觉运动到联合皮层逐渐降低。因此，S-A轴与早期对于组织分层变化的观察相符，与将解剖与接变化联系起来的结构模型相符，与Mesulam对于感觉处理的开创性理论相符。MMesulam将皮层分为有序的、空间上连续的分区，其中细胞构筑分层降低并且感觉处理的层级提高的被称为初级感觉和运动区域、单模态联合区域，按照S-A轴依次排列。重要地，Mesulam还对两类跨模态联合皮层在层架构的基础上做了区分，分为参与认知表达和控制的多模式联合皮层（包括前额、后顶、外侧颞和内侧颞皮层，共六层）和参与心智化、动机和社会情绪处理的旁边缘联合皮层（包括眶额、外侧前额、岛状、颞极和扣带回皮层，分层较少）。S-A轴代表了一个连续体，因为特征和功能的变化在感觉运动和联合皮层之间和之内都很明显。在这个轴上有变化的特征会表示出在感觉运动和联合皮层之间的明显不同，以及在感觉运动和联合皮层内部更细微的区别，为全脑在皮层功能上的差异提供了更细微的洞察。比如，皮层内髓鞘化程度，在初级皮层最高并且从初级到单模态，从单模态到多模态，从多模态到旁边缘联合皮层逐渐降低，表明可塑性可能在旁边缘联合皮层最高。兴奋性和抑制性的神经特征进一步表现出在整个S-A轴上连续变化，并且提供了功能上的含义。小白蛋白异质性中间神经元的密度在各区域之间沿轴逐渐降低，而兴奋性神经元的大小和树突密度增加。相应的，兴奋/抑制神经递质受体的比例沿轴增加，导致了区域兴奋性上的结果：兴奋-抑制（E-I）平衡以及电生理信息处理。整个皮层的内在共变性强调了S-A（感觉运动到联合皮层）轴代表了随着进化而出现的大脑组织的一个自然维度。此外，现有数据表明，在大脑发育过程中，发育过程是沿着分层的S-A轴推进的，并且，沿着这一主轴的特征变化得到了完善。因此，除了解剖、功能和进化这三个典型的层级性外，还存在第四个层级性，它描述了大脑发育的时间顺序，并与主要的S-A轴保持一致。这个神经发育层次捕捉了大脑发育从早期到晚期的成熟过程，也就是从初级皮层到跨模态联合皮层。在下文中，我们将回顾从神经影像学和互补的组织学、电生理学和转录组学研究中得出的神经发育层级性的证据，并讨论这一发育层级性的展开如何在整个童年和青春期塑造皮质功能和复杂的人类行为。在神经发育过程中，大脑的生长、组织和成熟到类似成人的结构，是由内在的生物因素以及外在的环境和经验所塑造的。从孕期第三周开始，神经发育至少要持续到生命的第三个十年。到2岁时，大脑的宏观布局、皮质折叠的模式、主要的白质连接和可识别的功能网络已经建立，形成了大脑的基本结构和功能蓝图。然而，这个蓝图在未来几十年的生命中会不断完善，使越来越复杂的认知和行为出现，但它也导致了对异常成熟过程更加易感，更容易患上发展性精神症状。本文中，我们特别地关注皮层在童年和青少年期的完善过程，没有考虑皮下结构。在儿童和青少年期，皮层完善的时间顺序倾向于按照S-A（感觉运动到联合皮层）轴以空间有序的方式进行。感觉运动区主要是在前十年发育，与早期视觉、听觉和运动控制的发育相符合。而与此形成鲜明对比的是，跨模态联合区域在发育过程中展现出更长的发育进程，从儿童期一直到青少年早期。事实上，高阶区域的神经发育进程如此长以至于它延长了人类大脑的整个发育进程，与其他灵长类动物区分开来。比较解剖学研究表明，具有较小的大脑，并且皮层快速、同步成熟的物种在整个皮层上表现出最小的属性变化。随着大脑的增大和整体发育时间的延长，整个皮层在发育时间和区域特征方面都出现了差异。这些观察结果将时间上的神经发育变异性与空间上的特征变异性联系起来，并强调了人类联合皮层发育的延长可能会赋予成长中的人类大脑以演化上新的结构、环路和电生理特性。在下面的章节中，我们介绍对皮层宏观结构、皮层内髓鞘化、结构连接和功能系统的活体研究，这些研究清楚地揭示了整个人类皮层的神经发育变异性模式。这种模式在很大程度上受S-A轴（感觉运动到联合皮层）的制约，因此可以定义出发育层级性，它与大脑的解剖、功能和演化层次性相一致。应用于人体的核磁共振成像能够对皮质结构的宏观特性进行量化研究，包括皮质厚度和表面积等指标；这些指标共同决定了皮质体积。这些属性来自于基于信号强度的灰质分割，反映了神经元和周围胶质、血管、自由水和细胞外空间所占据的脑组织的厚度或面积。基于影像学的皮质厚度和演化表面积扩张的指标倾向于沿S-A轴增加。皮质宏观结构的成像指标还显示了从出生到成年的稳定的非线性变化。随着皮层宏观结构的变化，出生时在一定程度上存在的宏观结构S-A（感觉运动到联合皮层）轴，变得越来越明显。从出生到儿童早期，整体皮层厚度增加，随后长期下降；因此，儿童期和青春期的大部分时间体现出典型的皮层变薄。尽管早期的神经影像学研究确实报告了局部厚度的增加，直到大约儿童中期和晚期，体现在颞叶、顶叶和额叶联合皮层--这可能是由于年幼儿童的运动伪影的影响--但最近的研究提供了大量的证据，表明早在2-4岁时就有广泛的皮质变薄。儿童和青少年时期的皮质变薄在沟的深处很广泛，在回的表面则不太突出。这种深度依赖性的变薄模式主要是由较深的皮质层内髓鞘化的优先增加所驱动的，因为靠近沟状皮质的髓鞘化将灰白边界向外移动，产生较薄的灰质。然而，髓鞘化并不能完全解释与年龄有关的皮层厚度减少；皮质曲率和表面积的宏观结构变化以及微观结构的变化也会对变薄的情况有贡献。 皮层变薄的时间和速度在整个皮层中是不一致的。支持感觉和运动功能的初级和单模态皮层区域（包括枕叶、前中央、后中央和内侧颞叶皮层）在儿童中期之前经历了一个早期的、更快速的变薄期，随后在青春期的变薄更少。尽管感觉运动皮层的变薄速度减慢，但在接近青春期时，皮层变薄的总体速度增加，这是由跨模态关联皮层的变薄加强驱动的。事实上，占据S-A轴最远端的多模式和旁边缘区从儿童早期到20岁早期皮层继续大幅变薄。因此，现有的结构性核磁共振成像结果表明，一个区域最大变薄的时间窗口与其在解剖、功能和进化层级性中的位置之间存在着关系。 关键的一点是，皮层的整体拓扑结构在整个发育过程中发生了变化，外侧颞叶、外侧顶叶、背侧和内侧前额叶联合皮层扩大了4倍，从而占据了皮层的较大比例。相比之下，岛叶、内侧颞叶和枕叶皮层表现出较少（2倍）的扩张。因此，感觉和旁边缘皮层在成熟个体的皮层表面所占的比例一般要比幼儿小。因此，健康的皮层发展涉及功能区域的重新分配，支持灵活抽象认知功能的多模式联合区域扩大的程度最大，占据了相对较大的区域。有趣的是，Reardon等人证明，在控制了年龄的影响后，大脑较大的个体在相同的多模式联合区域中表现出不成比例的最大扩张（正的异速生长）。此外，在最近的灵长类动物进化中，多模式联合皮层在皮层地形上扩张得最多。这样的证据支持，在整个主S-A轴上存在着程度不同的区域扩张原则，并且支配着不同的时间尺度和个体上多方面的皮质组织转变。因此，在整个进化过程中，在大脑发育过程中，以及在检查神经解剖学的个体间差异时，共同的机制可能驱动了皮质模式的变化。总的来说，皮质厚度和表面积的相关研究显示，皮质成熟的进程是沿着S-A(感觉运动-联合皮层)轴进行的，始于初级和单模态的视觉、听觉、体感和运动皮质；过渡到中间的多模态整合区域；并在具有情感、社会和执行功能的跨模态区域结束。皮质区域表现出不同的髓鞘化结构，由髓纤维的密度、厚度和组织决定。皮质内髓鞘的含量可通过多种对髓鞘结构敏感的体内成像方法间接量化，包括磁化转移（MT）成像、T1加权与T2加权（T1w/T2w）比值和R1（1/T1）信号。在新生儿中，髓鞘敏感的成像措施的变异性并不完全遵循S-A轴。然而，到了成年，髓鞘含量指标在听觉、视觉、体感和运动皮层中是最高的，它们沿着S-A轴下降，从多模态到多模式再到旁边缘皮层。皮质髓鞘化的这一轴在很大程度上受到各皮质层髓鞘含量变化的影响。特别是，初级皮层在所有层中髓鞘程度都很高，而大多数旁边缘仅在表层有轻微的髓鞘化；这两种髓鞘结构模式之间的连续体包括我们已经观察到的S-A髓鞘轴。这种髓鞘化结构的连续性可能部分是由于有髓核结构连接的层状起源（上颅与下颅）的差异。此外，这可能意味着在皮质层级性较高的区域内，解剖学上的可塑性较少受到皮质浅层的髓鞘相关蛋白的限制。虽然从儿童早期开始整体的皮层厚度减少，但髓鞘敏感成像和死后组织学显示，皮质髓鞘随着年龄的增长不断增加。皮质内髓鞘的增加在前十年内很明显，并至少持续到第三个十年的中期，在18-20岁左右开始出现第二波明显的髓鞘化。这种持续的第二波皮质髓鞘化是人类所特有的，主要是联合皮层的晚期髓鞘化的结果。Grydeland等人利用跨年龄段数据和髓鞘敏感的T1w/T2w比率，描述了人类皮质内髓鞘化的两波突出发育。第一波的特点是在13岁之前有大量的快速髓鞘生长；主要发生在支持运动和体感功能的脑区。第二波髓鞘生长在13岁以后逐渐发生（19.5岁时增长率达到峰值），在功能磁共振研究中，这些皮层区域被语言、理解、心理理论和心智化相关任务有力地激活。对于更小的年龄段内的其他研究和MT成像复制了联合皮层中晚期髓鞘化的发现，同时也报告了青少年的髓鞘增长在多模式区域比在旁边缘区域更大。进一步研究显示，在青春期和青年期，髓鞘化过程延伸到感觉运动皮层内的浅层，并主要发生在高阶联合皮层的深层。这种区别凸显了相当晚的发育进程中形成的具有层依赖性的成人S-A髓鞘化轴。有趣的是，在发育过程中可变的特定层（浅层与深层）髓鞘化，进一步隔离了感觉运动。发展过程中的特定层（浅层与深层）髓鞘化进一步分离了感觉运动区和跨模态区在轴上的位置。具体来说，在青春期后期，在儿童时期占据S-A轴中间的单模和多模式联合皮质被向外拉向轴的两极。因此，髓鞘定义的轴呈现出更加双峰的分布，与儿童和婴儿相比，青少年的主轴分化程度更高。大脑白质的体积从出生到成年持续增加。此外，尽管大多数大脑的主要白质通路（也称为白质束）在出生时就可以识别到，但白质的微观结构组织特性（如轴突密度、口径、髓鞘化）在整个大脑成熟过程中不断发展。皮层-皮层白质通路的发展与灰质的局部变化模式相协调，表明皮质宏观结构和连接性的相互依存的细化。此外，皮层-皮层白质通路的发展有一定次序，主要由每条通路连接的皮层区域的层级性位置决定。白质微结构的发育最常使用扩散张量成像（DTI）进行研究，研究报告了白质各向异性分数（FA；扩散各向异性的归一化测量）的全面发展和平均扩散率（MD；总体扩散率的独立方向测量）的下降。全局白质FA在30岁左右达到高峰；然而，不同白质通路的成熟期存在差异。投射纤维、枕叶和顶叶小脑束以及连接感觉运动脑区的白质通路在儿童早期和中期显著发展。这种早期微结构的发展伴随着连接低阶和高阶脑区的通路的成熟，包括下额枕叶束（连接枕叶和额叶）、下纵束（连接颞叶和枕叶）和上纵束（连接枕叶、颞叶、顶叶到额叶）。最后，连接参与情绪和执行功能的旁边缘皮层的通路，如钩束和扣带束，从青春期到大约30多岁时表现出最大的FA增加和MD减少。总的来说，纤维束的特定成熟窗口说明白质发育受到双重宏观时间轴的影响--前后轴和S-A(感觉运动-联合皮层)轴--与死后组织学记录的白质髓鞘生成的时间模式相一致。与年龄有关的FA的增加和MD的减少所依据的精确神经生物学机制尚不清楚。这种结果模式可能反映了轴突直径、髓鞘化或密度的增加；星形胶质细胞的增殖；或膜通透性或组织自由水含量的减少。因此，另外的一些研究使用了更先进的技术，比如神经元定向分散和密度成像（NODDI）或者受限球形解卷（CSD），以努力提供对白质弥散成熟的更深入的理解。这两种方法都产生了一个与轴内限制性扩散有关的测量，NODDI中称为神经元密度，CSD中称为纤维密度。在儿童早期到晚期，神经元密度和纤维密度都有明显的变化，这为这些发育阶段轴突包装或直径的增加提供了间接支持。一些研究还表明，在童年和青春期，高阶联合纤维中的MT、R1和R2*（横向松弛率）信号增加，表示髓鞘化的增加。例如，一项对7岁及以上个体的研究报告显示，进入30岁后，对髓鞘化敏感的R1值明显增加，白质束R1的完善有明显的层级性。基于功能磁共振成像的研究发现，功能系统是由集中在S-A轴类似位置的皮质区域组成的。低阶功能系统，包括视觉、听觉和躯体运动系统，由轴的初级和单模态端定义，而背侧注意、腹侧注意和突显网络则由S-A轴上占据更多中间位置的皮质区域形成。额顶、带状盖和默认网络主要由跨模态联合皮层组成，因此属于轴的联合皮层端附近。正如区域结构和连接性沿S-A轴变化一样，这些空间分布系统的特性也是如此。低阶系统显示出较短的连接，典型的前馈-反馈环路结构，以及最小的个体差异。高阶系统表现出分布式的长距离连接、非经典的环路组织和较大的个体差异。视觉、听觉和躯体运动系统在新生儿中显示出类似成人的拓扑结构。而联合功能系统在生命的最初几年就可以识别到，并在儿童和青少年时期经历了相当大的重新配置，其中注意力和额叶系统在默认网络之前发育成熟。与结构连接组的发展相呼应，在大脑成熟过程中，联合皮层的功能系统变得越来越模块化和分离，这是由系统内功能连接的加强和系统间功能连接的减弱所驱动的。例如，虽然默认网络在7-9岁时只有微弱的联系，但其系统内连接在成年后会大大加强。此外，在儿童时期，多模式额顶系统和旁边缘带状盖系统在功能上有更强的联系，这两个系统随着时间的推移逐渐分离，使占据跨模态皮层不同区域的功能系统有了更清晰的划分。随着青少年向成年阶段的发展，功能系统连接的重构导致了整体功能系统拓扑地形的改变，功能系统边界的更加清晰，以及个体之间更大的功能连接差异更大。此外，功能连接的成熟似乎增强了低阶和高阶功能系统之间的连接差异，随着时间的推移，S-A轴进一步嵌入为主要的功能组织轴。事实上，与青少年相比，S-A轴对新生儿和儿童早期区域功能连接的差异解释程度较低。因此，在婴儿期和幼儿期，另外的轴占主导地位，包括视觉-躯体运动和前后轴。有趣的是，在小鼠和猕猴中，视觉-躯体运动轴是连接的主轴。这些共同的发现表明，在大脑皮层发育的整个过程中，人类大脑的功能组织变得越来越趋向于感觉运动-联合皮层轴，并越来越不同于其他哺乳动物的组织特征。总之，系统发育上较老的、较低阶的功能系统在儿童时期得到完善，而进化上较新的服务于较高阶功能的系统在整个青春期持续成熟。功能系统特性、皮质宏观结构、皮质内髓鞘化和白质连通性的时空成熟，因而沿着S-A组织轴在不同的时间发展起来，符合解剖、功能和进化的三个层次性，并定义了青少年神经发育的层次性（图3）。图3 青少年期神经发育的层级性
与初级和单模态的视觉、听觉、体感和运动皮层相比，跨模态的联合皮层往往表现出更大的总表面积扩张（A），增强的青少年期皮层变薄（B），皮层内髓鞘生长的峰值年龄较晚（C），功能系统成熟时间延迟（D），结构-功能耦合增加较多（E），沿着S-A轴的连续变化很明显。
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第四十五届磁共振脑影像基础班（重庆，8.26-31)
第十八届脑影像机器学习班（重庆，9.12-17）
数据处理业务介绍：
有证据表明，大脑表现出分层的空间特征轴和时间性的神经发育轴，与主要的S-A轴相对应。这不仅来自宏观的神经影像学数据，也来自微观的细胞和分子数据。在本节中，我们介绍了在成年后沿S-A轴系统性变化的重要细胞和分子特征，并回顾了研究这些特征在整个儿童和青少年发展中如何变化的基础性人类和动物研究。值得注意的是，主要的神经发育事件，包括神经发生、细胞迁移、板层分配和初始布线，在产前或生命的最初几年基本完成。因此，童年和青春期的特点主要是细胞和环路的完善过程。在这里，我们专注于皮质兴奋、皮质抑制和神经胶质功能的发育完善，同时呼吁关注沿S-A（感觉运动到联合皮层）轴完善过程的时空差异性。尽管我们对微观成熟过程的区域差异的理解是不完整的，但现有的工作提供了关于发育结果如何跨尺度联系的洞察。现有的数据表明大尺度研究中体现的皮层成熟过程的层级特征部分是由与神经可塑性相关的微观尺度的兴奋、抑制以及微观胶质细胞所驱动的。众多的兴奋性特征在解剖、功能和进化层级较高的脑区逐渐增加。这些特征包括谷氨酸神经递质的标记，兴奋性与抑制性神经递质受体的比例，以及兴奋性神经元棘突的数量。成人中的皮质兴奋轴主要来自锥体神经元的结构和受体表达的区域变化，锥体神经元是哺乳动物皮层中最主要的兴奋性神经元类型。成年锥体神经元在感觉和联合皮层区域之间表现出明显的微观结构差异，在多模式和旁边缘联合区域之间也有更完善的改变。随着层状分化沿S-A轴减少，椎体神经元显示出越来越大的体节横截面、更大的树突树尺寸以及更多的棘突和突触数量。因此，联合皮层兴奋性神经元所占的皮层体积和面积要大得多，这与神经影像学发现的联合皮层最厚的区域兴奋性神经元标记基因的表达量最大相一致。兴奋性N-甲基天门冬氨酸（NMDA）受体亚单位的表达也沿S-A轴变化。NMDA受体是谷氨酸门控受体，表现出由其亚单位组成决定的可变生物物理特性。值得注意的是，NMDA亚单位NR2B的密度也不断增加，它延长了兴奋性突触活动的时间过程，促进了突触的可塑性。从初级到跨模式皮层。树突树大小、棘突和突触密度的增加，以及NMDA NR2B的表达增加，使跨模态联合区域锥体细胞实现了更大的输入整合和调节，更持久的兴奋性活动，以及更强的功能范围。联合皮层区在准青春期也显示出NMDA NR2B依赖性神经传递的增加，这有利于高阶皮质内的持续可塑性。因此，皮层兴奋的微观研究证实了神经影像学数据所确定的联合皮层成熟期的延长，并揭示了兴奋性可塑性相关事件可能是层级性神经发育过程中结构和功能成像指标变化的重要驱动因素。皮质联合区表达的GABA合成酶和GABAA受体的水平低于感觉区。因此，有证据表明，皮层抑制的轴是与上述兴奋轴是相反的，并可能在一定程度上促进兴奋轴。对啮齿类动物、猕猴和人类的研究表明，抑制兴奋性锥体细胞的中间神经元的表达存在区域性差异，包括靶向输出的PV中间神经元和靶向树突、输入的体视蛋白（SST）中间神经元。特别是PV间神经元，从初级和单模态的感觉和运动皮层到跨模态的联合皮层，其表达量减少，因此PV细胞的表达变化可能是整个S-A轴GABA能功能变化的细胞基础。在大脑发育过程中，GABA的水平和GABA能神经传递的强度都会增加，这一点在体内人体磁共振波谱研究和动物模型研究中都有所体现。皮质抑制的增加主要来自于PV中间神经元的成熟和PV到锥体神经元输入的加强。重要的是，PV中间神经元信号的随发育的增加已被证明可以启动感觉皮层关键期可塑性的开始，因为仅仅增加或减少抑制性中间神经元的活动就可以加速或延迟关键期的时间。此外，PV信号的发育增加遵循时间上的神经发育层级性。在感觉皮层中，PV中间神经元相对较快地达到了成人水平，而在联合皮层中，直到青少年时期，PV中间神经元细胞数、mRNA表达和蛋白质表达逐渐增加。鉴于PV中间神经元的成熟在很大程度上取决于经验，暴露在关键的低阶感官经验与高阶认知经验的时间差异可能导致了异步的PV发展。总的来说，PV信号增强的时空模式表明，联合皮层内可塑性调节皮质抑制的延迟成熟可能与神经影像学记录的较晚发育有因果关系。胶质细胞是一种非神经元细胞，在大脑中的数量至少与神经元一样多。胶质细胞被细分为三个主要的细胞类别，具有不同的功能作用。广义上讲，少突胶质细胞负责髓鞘的产生，星形胶质细胞调节突触的形成和神经传递，而小胶质细胞则作为免疫细胞发挥作用。小胶质细胞的密度在整个大脑皮层显得相对恒定，而星形细胞和少突胶质细胞的密度则沿S-A轴变化。促进突触可塑性的星形胶质细胞的密度沿S-A（感觉运动到联合皮层）轴增加，导致在发育过程中，这些细胞在联合皮层中的数量增加。相反，有助于抑制突触可塑性的少突胶质细胞沿S-A轴的密度下降，因此在大脑成熟时，在跨模态的联合区表达的密度较低。少突胶质细胞产生了髓鞘化的早期和晚期，用髓鞘敏感成像技术在躯体运动（早期波）和联合（晚期波）皮层中可以观察到这一过程。皮质的髓鞘化抑制了轴突和树突的进一步可塑性，因为髓鞘相关蛋白抑制了神经元的生长。因此，髓鞘被认为是可塑性的两个主要结构制动器之一，第二个是神经元周围网：即包裹树突（尤其是PV神经元树突）的细胞外基质结构。因此，髓鞘和神经元周围网有助于稳定发育中的神经回路的结构，但它们在联合皮层中相对较晚才达到成人水平，大概在二十多岁时。髓鞘和细胞外可塑性限制因素的分层发育表明，跨模态的联合皮层不仅显示了诱导可塑性的皮层抑制和促进可塑性的兴奋机制的晚期增加，而且还显示了稳定可塑性特征的较为缓慢和持久的增加。皮质兴奋、皮质抑制和胶质的发育变化与神经影像学观察到的从儿童早期到成年早期宏观皮层特征的分层完善相吻合，并可能是其部分原因（图4）。正如下面所讨论的，这种多尺度的成熟对皮质功能有根本性的影响，因为它改变了微观环路活动、大尺度环路连接和皮质信息处理。此外，由于多尺度特征的成熟是异步和分层的，它加强和扩大了大脑的S-A空间特征轴，从而解释了年轻时比儿童和婴儿期更大程度的皮层变化。正如这里所强调的，其结果是出现了高阶的、跨模态的联合皮层的基本属性--这些属性使人类独特的认知和心理功能得以实现。注：深浅表示变化程度，表明了童年晚期和青少年期联合皮层的发育正如弥散磁共振成像、髓鞘敏感成像和死后组织学所揭示的那样，皮层-皮层结构连接在青年时期有微观结构上的改变和髓鞘化。皮层-皮层白质的成熟促进了更快、更可靠的长距离轴突信号传导和皮质模块之间更有效的交流。皮层-皮层白质的成熟还增强了关联皮层枢纽整合来自不同脑区信号的能力，导致更复杂的功能动态，支持联合皮层的高级计算。值得注意的是，锥体神经元在很大程度上构成了长距离皮层连接的细胞基础。因此，宏观的皮层-皮层连接的年龄变化与这一大类兴奋性神经元的变化有着内在的联系。具有更复杂的锥体神经元树突和更高的棘突密度的皮层区域（即多模式和旁边缘皮层）与更广泛的皮层区域相连接，这一点从组织学与神经束追踪和弥散MRI的结合中可以看出。因此，联合皮层锥体神经元发展的环境既产生了更大的局部连接，也产生了更多的分布式长距离连接，产生了一个高度互联的环路结构。这种环路结构旨在加强局部输入的整合以及与广泛的、功能异质的皮层区域的交流，似乎在系统发育上较新，并为对正在进行的神经过程施加自上而下的认知控制而优化。尽管出生时S-A轴上存在一定程度的区域属性变化，但神经发育的时间和拓扑顺序有助于加强低阶和高阶脑区之间的特征分化，扩大和加强S-A轴的范围。因此，在成年后，跨模式联合皮层一端通常具有以下特征：更大的皮层厚度、扩大的表面积、更大的兴奋性锥体细胞的树突分枝、更密集的皮层输入、更高的NMDA NR2B亚单位表达、更低的PV间神经元密度以及皮层内髓鞘化的减少。这些宏观和微观尺度的特征汇合在一起，产生了电生理和环路的差异，从而产生了联合皮层神经元的两个新兴特性：更长的内在时间尺度和混合选择性。内在时间尺度反映了神经活动在活动开始后在一个给定的阈值以上持续的时间，无论是在单个神经元的水平上（树突棘波的持续时间）还是在皮质区域（自相关神经信号的持续时间，由局部场电位记录或BOLD信号量化）。许多结构和神经化学特征被理解为促进持续的、强直的发射而不是瞬时的、阶段性的发射，从而延长了皮质的时间尺度。这些特征包括局部兴奋性输入的数量和强度增加，NMDA NR2B亚单位的表达量增加，PV间神经元的表达量减少，以及更多的长距离、皮质-皮层投射。重要的是，这些神经生物学特征是成年后跨模态联合皮层的特征，它们在整个神经发育过程中逐渐演变，表明了皮层时间尺度的发育校准。最终，到成年早期，整个皮层的这些特征的拓扑变化导致了与S-A轴一致的神经时间尺度的梯度（图5）。在这个梯度的一端，感觉和运动脑区表现出短的内在时间尺度，其特点是快速发生、高频率、可适应的反应。在另一端，跨模式的额叶、顶叶和内侧颞叶联合皮层表现出长的内在时间尺度，其特点是缓慢波动的、持续的和长时间的信息处理。这种连续的时间尺度在猕猴单神经元放电训练数据、人类皮质电记录和人类功能磁共振数据中都很明显，它在一定程度上使整个皮层的功能多样化。在感觉和运动区域观察到的短时间尺度对于检测外部环境的瞬间变化至关重要，因此也是快速感知和行动的关键。在跨模态关联区域观察到的较长的时间尺度与长时的信息积累和调制有关，因此与支持灵活、抽象和累积的认知功能，如解决问题、学习和决策的生理特征有关。图5 兴奋和抑制特性的不同导致了不同的跨信息处理时间尺度
除了整个皮层的内在时间尺度的差异外，各区域在刺激选择性的水平上也有系统的差异。初级感觉区有较多的纯选择性神经元，它们通过低维活动模式专门和线性地编码单一刺激特征或刺激类别。相反，高阶额叶和顶叶联合皮层似乎有相对较高比例的混合选择性神经元。混合选择性神经元对刺激特征和任务相关变量的组合进行编码。它们的行为因环境的不同而不同（但可重复），从而使可适应的、非线性的和高维的神经编码成为可能。
多尺度层级化发展产生了一个延长的联合皮层可塑性窗口综上所述，来自多种数据类型和分析尺度的趋同证据支持人类神经发育以空间有序的方式在整个皮层范围内进展，符合典型的解剖、功能和进化层级性。这种大脑发育的顺序确保了跨模态联合皮层在儿童和青少年时期以及早期成年时期经历持续的发展，使这些皮层区域在形式和功能上和初级和单模态皮层的差异逐渐增大。这种长时间的可塑性表明，高阶联合皮层在较晚的发育时期仍然具有可塑性。目前的工作表示S-A轴的层级性是人类大脑发育的基础。每个个体独特的生物学和环境组合与这个基础进行交互，导致了个体间的皮层差异。尽管明显的个体间皮层变异性在生命的头几年内就已存在，但变异性在发育过程中会增加，特别是在系统延展的联合皮层内。在此，我们首先简要考虑了发育变异性的内在和外在原因。尽管确定神经生物学变异性的因果决定因素是相当困难的，但来自人类和动物的趋同数据指出了基因、分子信号、环境和经验的影响。我们还考虑了所提出的神经生物学变异性的基础是如何以最终放大了支持人类增强的心理能力的联合区域的个体差异的方式表现出跨时间和跨S-A轴的差异的。最后，我们讨论了皮层变异性的影响，描述了跨诊断的精神疾病症状如何被认为是联合皮层发展变化的一个重要的潜在影响。大量的人脑成像工作表明，皮层特征是可遗传的并且受多基因影响，有证据表明大脑结构（皮层厚度、表面积、沟槽宽度、皮层内髓鞘化）和功能（功能连接、信号振幅）都具有遗传性。许多基因变异的综合效应对个体大脑皮层的组织和生理产生了实质性的影响，有证据表明，旁边缘和多模式联合皮层的遗传性低于单模态和初级皮层。影响皮层特性的基因在整个大脑中各不相同，然而在S-A轴上位置更相似的区域更有可能共享遗传决定因素。这种遗传影响的拓扑地形模式的导致，某些作为皮层变异性基础的基因变异将在跨模态联合皮层内产生集中的影响，从而对高级心理能力产生影响。值得注意的是，一些研究表明，遗传对联合皮层宏观结构的影响在青少年时期比在儿童时期更大，这与智商和亲社会行为的遗传性在后期发育中增加的报告相类似。最后，有人假设，与感觉运动皮层的特性相比，决定联合皮层的基因在人群中的遗传多样性更大，因为塑造进化中较新区域的基因可能有更少的时间达到等位基因的固定化。有证据表明，与进化有关的人类加速基因（与其他灵长类动物相比，在人类中显示出高分化的基因）在联合皮层中表达得最多，这就充分支持了这一假设。因此，与皮层有关的遗传变异性，以及它所产生的个体间的神经生物学变异性，可能映射到大脑的S-A轴。正如管理皮层成熟进程的基因在不同的皮层中有所不同一样，与发育有关的分子信号也是如此。在产前发育过程中，与初级模式化中心相关的进化保守信号分子（如成纤维细胞生长因子第8家族、音猬因子、骨形态发生蛋白、Wnts）的梯度决定了感觉运动皮质的位置和区域化。然而，这些模式化分子被认为在初级皮层附近表达较高，因此对皮层远处联合区域的发展控制较少，特别是在人类皮层扩大的情况下。事实上，在儿童晚期和青少年时期，有一类不同的分子信号似乎对联合皮层的发展产生了重大影响：青春期激素。初步的神经影像学研究表明，发育中的青少年的睾丸激素和雌激素水平与皮层宏观结构和白质微观结构的个体差异有关。激素水平和皮层变异性之间的联系几乎只在联合皮层、白质和皮层下结构中观察到，这表明青春期激素的影响具有一定的空间特异性。啮齿动物研究提供了一致的证据，揭示了在青春期，青春期激素影响锥体神经元修剪，NMDA NR2B亚基的表达，以及皮质抑制的增加。Piekarski等人发现，雌激素促进了内侧额叶但不是体感皮层内皮层抑制的增加，支持在联合皮层而不是初级皮层的空间定位效应。因此，先前的工作表明，皮层建模的分子机制在时间和空间上都是存在差异的，青春期激素水平的变化有助于在青春期进一步实现联合皮质的个体化。大量的证据表明，青年时期的环境和经历会影响大脑的发育。然而，特定环境刺激的具体影响关键取决于神经时空背景，或者取决于当时可塑性如何沿S-A(感觉运动-联合皮层)轴分布。当皮层区域的发育可塑性高峰期与接触（或不接触）有效参与该区域的经验之间存在时间上的一致性时，皮层成熟就会受到最大影响。感觉和运动经验在生命早期对大脑的发展产生了不成比例的影响，这时初级区域的可塑性最强。例如，在婴儿早期，剥夺听觉、视觉和触觉刺激会大大影响感觉运动区域的组织和成熟。在以后的发育期，剥夺这些刺激的影响相对较小，尽管生命早期感觉区域的明显异常发展可能会影响以后相关联区域的发展。值得注意的是，认知、社会和情感经历不仅在婴儿期，而且在儿童期、青春期和成年早期都会显著影响皮层的发展--这要归功于高阶皮层在这些发育期所保持的可塑性水平的提高。事实上，与同龄人的社会接触、认知训练、压力以及一个人的社会情感、教育和邻里环境的丰富与匮乏的变化被认为会影响发育中期和后期的联合皮层的成熟。总的来说，这些数据强调了大脑与环境关联的性质是如何随着大脑发育沿S-A轴的层级性展开而变化的。将遗传、分子和经验的变异性与神经生物学变异性联系起来神经生物学变异性在整个皮层中并不均一而是表现出系统性的差异。据预测，在遗传多样性更强、人类加速基因表达更多、来自系统发育较早的模式化中心的限制更弱、发育信号分子的个体差异更大的皮质区域，神经生物学变异性更高。此外，变异性在那些被不同的经验所影响的区域会更高，并且在更长的时间内保持经验的可塑性。重要地，遗传多样性、人类加速基因表达、与初级模式化中心的距离、青春期荷尔蒙信号的影响、经验性的变异、以及可塑性的时间窗都沿着S-A轴增加。相应地，个体间的神经生物学变异性也沿S-A轴增加，在进化过程中扩大的多模式联想皮层中发现了最明显的个体差异（图6）。与单模态的感觉运动皮层相比，跨模态联想皮层内的神经生物学变异性增强，这在检查宏观和微观特征时都很明显，包括皮层结构、连接结构、功能系统的地形组织以及锥体神经元树突棘的总数。正如下文所讨论的，在大脑的高阶、进化中较新的、持久可塑的联合皮层中，这种明显的个体差异在健康状况和精神疾病中表现为广泛的心理功能差异。联合皮层成熟度可变性的影响：跨诊断的发展性精神病理学精神疾病的症状往往出现在儿童中期至晚期（如焦虑症状）或在青春期和成年早期（如情绪和精神病谱系症状），在这期间，为认知、心智化和社会情感功能服务的皮层出现了明显的可塑性。尽管典型的精神病学诊断系统（《精神疾病诊断与统计手册》）将精神疾病定义为分离的疾病，但流行病学数据强调了一个事实，即大多数人都有单一诊断无法充分反映的共病症状。此外，常见的和重要的症状（如快感缺失、情绪失调、焦虑、易怒、执行功能障碍）是许多疾病的跨诊断特征。鉴于精神病症状的共病和跨诊断性质，有人提出，可以用一个潜在的因素预测对各种精神病理学的普遍脆弱性（"P因素"）。值得注意的是，P因子所捕捉到的共病症状都倾向于在大脑的层级化发展程序中相对较晚出现，这强烈地暗示了跨模态关联皮质在跨诊断性精神病理学中的非正常成熟。很多证据支持高阶联合皮层内的发育变异性与心理功能和精神病的个体间变异性有因果关系的说法。首先，影响联合皮层特征变异性的基因赋予了多种精神疾病重叠的遗传基础。第二，影响联合皮层成熟的青春期荷尔蒙较早增加，由较早开始的青春期驱动，提高了发展出各类精神疾病的高度风险。第三，影响联合皮层发育的环境和经验因素，包括低社会支持、邻里关系的剥夺和压力，是精神疾病的风险因素。第四，许多形式的精神病理所共有的皮层结构和功能的差异发生在联合皮层内，随着区域越靠近S-A轴顶端，影响越大（图7A）。具体来说，抑郁症、焦虑症、恐惧症、狂躁症、强迫症、精神分裂症和广泛的精神病理症状都与联合皮层的体积和厚度减少有关。此外，这些不同的症状与来自高阶额叶皮质的白质通路的微观结构改变有关，也与带状盖、额顶和默认网络的活动和连接改变有关。联合皮层内与精神病理学有关表型的富集分析表明，经历了长期神经发育，在进化上较新的脑区在不同的精神症状中起着核心作用。然而，发育期精神病理学的神经影像特征的重叠并不一定表明有共同的微观机制；很可能不同的机制会导致类似的宏观皮层表型。然而，结合人脑成像、组织学和转录组学的研究共同指出，可塑性相关的细胞特征的改变可能对发育性精神病理学至关重要。特别是，最近结合宏观和微观的工作表明，与精神病理学有关的功能障碍涉及与皮质兴奋、皮质抑制和胶质细胞有关的可塑性机制的偏差。例如，与精神疾病有关的宏观结构连接的改变在与精神疾病有关的锥体棘突密度减少最多的区域最大；这一观察可能将紊乱的皮层-皮层连接与皮层兴奋性可塑性和修剪的改变联系起来（图7B）。此外，在抑郁症中观察到的静息态信号振幅的皮层分布与SST抑制性中间神经元的表达相对应，这意味着情感症状中抑制或抑制相关可塑性的异常（图7C）。此外，有更多的焦虑、冲动、思维障碍和总体精神病理症状的人表现出联合皮层内髓鞘化（一种稳定发育可塑性的关键特征）的非正常发育。联合皮层成熟、可塑性调节机制和跨诊断性发展心理病理学之间的复杂关系对心理健康干预和治疗有深远的影响。首先，这种关系表明，支持关联皮层健康发展的举措可能会减少许多形式的精神病理学的风险。这些措施可以包括以学校为基础的项目，训练个人缓解压力、调节情绪、提高社交技能、探索有价值的活动、提高推理和计划能力、进行灵活和批判性思考，以及以社区为基础的项目，注重对环境条件的丰富和减少社会经济和种族差异。联合皮层成熟、可塑性和各种精神症状之间的联系还表明，针对可塑性相关神经生物学机制的精神药物和针对青少年的跨诊断疗法可能是有效的干预措施。重要的是，儿童期和青春期可能是实施这些干预措施的最佳时期，因为这个发育期的特点是在解剖、功能、进化和神经发育层级性的顶点的联合皮层内存在可塑性。在这一独特的人类敏感期进行干预，对于防止与精神病理有关的发育损伤永久地嵌入皮层组织可能具有巨大的潜力。
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