研究发现，细胞生产蛋白质的装配线会随着年龄的增长而停滞，触发滚雪球效应，增加错误折叠蛋白质的输出。在人类中，错误折叠的蛋白质团块会导致与年龄相关的阿尔茨海默病和帕金森病。
斯坦福大学1月19日消息
衰老会导致细胞适应性的下降和最佳蛋白质功能的丧失。许多与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，都是由蛋白质聚集引起的，这是蛋白质折叠错误的结果。然而，衰老导致蛋白质聚集的机制在很大程度上仍然是一个黑匣子。在近日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项新研究中，斯坦福大学（Stanford University）的研究人员将这一问题归结为产生新蛋白质的机制因年龄而受损。
研究于2022年1月19日发表在《Nature》（最新影响因子：49.962）杂志上
为了解决这个问题，斯坦福大学人文科学院唐纳德·肯尼迪主席 Judith Frydman 实验室的研究人员专注于年龄如何影响核糖体的功能。核糖体是负责将信使 RNA 转化为蛋白质的细胞机器。他们使用了两个公认的人类衰老模型，酵母和线虫。通过结合实验和计算数据分析，他们发现核糖体的功能随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长，有缺陷的蛋白质的负荷增加，使得原本会阻止蛋白质聚集的质量控制失效保护机制无法发挥作用。
“我们已经知道，随着年龄增长的蛋白质聚集是一个与许多疾病相关的问题。”该论文的第一作者、Frydman 实验室前博士后学者 Kevin Stein 说，“深入研究这些疾病的基本生物学，了解导致它们的机制，可以帮助我们在测试它们之前，对哪些疗法可能有效做出更好的决定。”
Judith Frydman 教授
脆弱的时期
当正确折叠时，蛋白质会发挥其功能并在细胞环境中保持可溶性。相比之下，错误折叠的蛋白质不能正常发挥作用，并且往往会相互粘连和粘在其他蛋白质上，堵塞细胞过程并产生有毒的聚集体。蛋白质聚集与多种与衰老相关的疾病有明确的关联，包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶失智、亨廷顿病和 ALS（肌萎缩侧索硬化症）。
为了防止错误折叠蛋白质的持续产生，细胞有专门的“质量控制”机制来固定或降解错误折叠的蛋白质。先前的研究表明，这些过程中的缺陷会导致聚合。这项研究首次表明衰老过程中的折叠缺陷始于蛋白质旅程的早期，当时它是由核糖体制造的。由于核糖体不断产生大量蛋白质，因此这些缺陷会导致随后的功能障碍滚雪球样进展。
生物学和遗传学教授 Frydman 说：“蛋白质生命中最脆弱和最关键的时期之一——它最容易发生错误折叠——就是它被制造出来的时候。”
首先，研究人员使用了一种称为核糖体分析（ribosome profiling）的技术，这使他们能够准确地看到核糖体在翻译过程中是如何在信使 RNA 上移动的。研究人员收集了在年轻和年老的秀丽隐杆线虫和酵母中翻译的所有基因的数据，他们注意到，在较老的细胞中，核糖体周期性地移动得更慢，更有可能停滞并相互碰撞。正如人们所预料的那样，研究人员发现，适当的核糖体性能下降与错误折叠蛋白质的老化依赖性聚集的增加一致。一个重要的见解是，停滞和错误折叠的增加压倒了细胞的清理和清除质量控制故障保险。
“有两种情况，即衰老导致停滞增加和核糖体碰撞增加，但细胞失去了应对它的安全网，” Stein 解释说。
在线虫的后续实验中，研究人员发现，即使在衰老过程中翻译改变的新制造蛋白质的总体比例很低（~10%），这种微小的影响仍然足以使质量控制系统不堪重负并引发重大聚合可以破坏许多不同的细胞成分或过程。
“每个细胞通常都会产生数百万个这些新翻译的蛋白质，” Frydman 说, “因此，随着年龄的增长，折叠效率的微小变化将在恶性循环中升级，其中翻译缺陷导致系统过载，进而导致蛋白质聚集体随着年龄增长而增加，这些聚集体本身也是有毒的。”
更糟糕的是，通过对酵母和秀丽隐杆线虫的进一步实验，研究人员表明，这些问题会影响细胞用来帮助翻译和帮助纠正错误折叠问题的蛋白质。
数百万个问题
虽然这项研究首次揭示了一些关于衰老机制的有趣见解，但它激发了未来的许多问题。也许是最紧迫的一个：为什么衰老会影响核糖体？另外，可以做些什么呢？
鉴于酵母、秀丽隐杆线虫和其他生物体衰老之间的相似性，研究人员乐观地认为他们的发现也将转化为人类应用。未来工作的一个方向是将这项研究的见解应用于开发与蛋白质聚集相关的年龄相关疾病的可能治疗方法。令人兴奋的是，这项研究表明，对延长寿命的突变分析可以“恢复”老化酵母的核糖体功能。
“这只是一个非常迷人的未来的开始，”该研究的合著者、Frydman 实验室的博士后学者 Fabián Morales-Polanco 说, “我们为新事物开创了先例，随后将出现数百万个问题——可能还有数百篇论文。”
创办于1891年的斯坦福大学
参考文献
Source：Stanford University
Stanford study describes how cellular protein factories may contribute to aging and age-related diseases
Reference：
Stein, K.C., Morales-Polanco, F., van der Lienden, J. et al. Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04295-4
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