阐明中枢炎症开关的结构

由波恩大学领导的一项研究阐明了中枢炎症开关的结构，该研究可能为医学提供一个强大的治疗工具。

波恩大学2月3日消息

波恩大学（University of Bonn）和雷根斯堡大学（University of Regensburg）的研究人员阐明了中枢细胞炎症开关的结构。他们的工作显示了被称为 NLRP3 抑制剂的巨型蛋白质的哪个位点可以结合。这为开发针对痛风、2 型糖尿病甚至阿尔茨海默病等炎症性疾病的新药物开辟了道路。结果发表在《自然》（Nature）杂志上。

研究于2022年2月3日发表在《Nature》（最新影响因子：49.962）杂志上

在他们的研究中，研究人员调查了一种隐秘的缩写为NLRP3的蛋白质分子。这是细胞中的一种危险传感器：当细胞处于压力之下时，它会发出警报，例如来自细菌感染或毒素。

NLRP3 然后诱导细胞膜内形成孔隙，最终导致细胞死亡。然而，在此之前，传感器分子刺激炎症信使物质的形成，这些物质通过穿孔的膜释放。这些所谓的细胞因子将更多的免疫细胞募集到该部位，并确保周围区域的细胞自杀，从而防止细菌或病毒进一步传播。

“结果是大规模的炎症反应，”波恩大学结构生物学研究所的研究负责人  Matthias Geyer  教授解释说， “这对于防御病原体当然非常有用。但如果这种反应过量或由甚至无害的线索触发，它可能导致慢性炎症性疾病，如 II 型糖尿病、痛风、克罗恩病，甚至阿尔茨海默病等失智症。"

Matthias Geyer 教授

有针对性地遏制炎症

因此，全球的研究人员正在寻找在不破坏整个免疫反应机制的情况下靶向炎症过程的方法。早在20年前，美国制药公司辉瑞就在这方面发表了一个有趣的发现：某些活性物质会阻止细胞因子的释放，而细胞因子是最重要的炎症信使。然而，这些 CRID（细胞因子释放抑制药物）是如何做到这一点的，直到现在还不得而知。

几年前人们就知道，CRID 会以某种方式阻止细胞危险传感器发出警报。“我们现在已经发现了它们发挥这种作用的方式，” Geyer 的同事 Inga Hochheiser 解释说。这涉及从细胞中分离出大量的 NLRP3，对其进行纯化，然后添加抑制剂 CRID3。Hochheiser  将这种混合物的微小部分滴到载体上，然后迅速冷冻。

Matthias Geyer 教授与 Inga Hochheiser

这种方法会产生一层冰薄膜，其中包含数百万个与 CRID3 结合的 NLRP3 分子。这些可以用电子显微镜观察到。由于分子在下落时下落的方式不同，因此在显微镜下可以看到它们的不同侧面。“这些视图可以组合起来创建一个三维图像，” Hochheiser  解释说。

冷冻电镜图像可以详细了解被 CRID3 灭活的危险传感器的结构。他们揭示了非活性形式的 NLRP3 组装成一个大分子。它由十个 NLRP3 单元组成，它们共同形成一种笼子。“然而，我们工作最令人兴奋的结果是，我们能够识别停靠在其结合位点的 CRID3 分子， ” Geyer  很高兴地说， “这是全球许多科研团体一直试图破解的难题。”

Inga Hochheiser和Matthias Geyer教授研究NLRP3蛋白的CRID3结合位点

抑制剂阻止巨型分子的激活

结合位点（结构生物学家也称“口袋”）位于笼子内。十个 NLRP3 单元中的每一个都有这些口袋之一。当被 CRID3 占据时，抑制剂会阻断 NLRP3 激活所需的襟翼机制。类似于盛开的玫瑰，在这种状态下只能被蜜蜂访问，当翻盖时，NLRP3 蛋白的某些部分会到达笼子的表面，从而变得容易接近。

NLRP3 是整个类似蛋白质家族的代表。它们每一种都可能在不同的炎症过程中执行其非常具体的任务， “根据我们的研究，我们相信所有这些 NLRP 的口袋都是不同的，” Geyer 说。“因此，可能会为它们中的每一个找到一种特定的抑制剂。”这为研究人员提供了一整套针对多种炎症性疾病的潜在新武器。

例如，目前的工作允许有针对性地寻找更有效的 CRID3 替代品，而且副作用也更少。但这仅仅是开始，Geyer 说，他也是波恩大学免疫感知卓越集群的成员。“我相信，我们的研究开辟了一个富有成果的新研究领域，将使研究人员在未来几十年里忙碌起来。”

创立于1818年的德国波恩大学

参考文献

Source：University of Bonn

Structure of central inflammation switch elucidated

Reference：

Hochheiser, I.V., Pilsl, M., Hagelueken, G. et al. Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04467-w