格拉德斯通（Gladstone）的研究人员与罗氏集团(Roche group)的Genentech公司合作，展示了一种新的实验性药物对阿尔茨海默病小鼠模型和一种罕见的遗传性癫痫——德拉维特综合征(Dravet syndrome)——的治疗效果。
这种小分子增加了神经递质(NMDA)受体的活性，这些受体位于神经元之间的连接点——突触上。这些受体通过加强神经元之间的交流来支持认知和记忆。新的研究表明，增强突触NMDA受体的活性有助于使大脑的节律恢复到正常模式，并改善记忆。
在此之前，我们还没有理想的工具来增强突触NMDA受体，Gladstone副研究员Jorge Palop博士说。现在，专门针对这些受体的能力为治疗认知障碍开辟了许多新的可能性。
NMDA受体的异常活动长期以来被认为与神经精神疾病、癫痫和神经退行性疾病有关。但以往改变NMDA受体功能的化合物是通过与NMDA受体的所有亚型结合而起作用的，它们要么完全阻断受体，要么使受体处于永久活性状态。研究人员认为，只有在活跃的突触上调节受体，才能增强突触功能，增进神经元间的沟通，从而有助于治疗各种认知疾病。
2016年，Genentech的研究人员首先报道了一种新型实验药物的开发，该药物选择性地结合一种NMDA受体亚型-那些仅在突触中才发现。这种新药也很独特，因为它不是直接激活受体，而是主要在神经递质（神经元用来相互交流的化学物质）参与时放大受体的信号。
Gladstone的科学家兼论文的联合第一作者Keran Ma说：“这些化合物增强了突触的自然活动，而不是一直打开受体。因此，活跃的突触以一种更符合生理的方式得到增强。”
Gladstone和Genentech的研究人员合作，测试一种新的实验药物—GNE -0723对阿尔茨海默病和Dravet综合征小鼠模型的影响。在这篇新论文中，他们报告说，GNE-0723减少了一种被称为低频振荡的大脑活动。这些振荡甚至在健康人身上也会自然发生，但在阿尔茨海默病和德拉维特综合征中更为明显，并可能与癫痫性脑活动有关，当研究人员用GNE-0723治疗模拟阿尔茨海默病或Dravet综合征的小鼠时，低频振荡恢复到健康对照小鼠的水平，癫痫活动停止。
加州大学旧金山分校（UC San Francisco）神经学副教授Palop说：“我们在治疗后发现，大脑内的神经活动发生了变化，使大脑进入更活跃的状态，从而促进学习和记忆。”
事实上，在用实验药物治疗患病小鼠数周后，它们在学习和记忆测试中的表现比未治疗的小鼠好，它们学习速度更快，记忆保留时间更长。
两种不同类型的脑细胞中间神经元和兴奋细胞都有NMDA受体，未来的研究将探讨哪种细胞类型对GNE-0723的有益作用负责。
Genentech的Hanson还解释说，需要更多的研究来了解这类实验性药物是如何影响大脑功能的。目前，我们把重点放在使用GNE-0723作为研究工具，以了解当增强NMDA受体时会发生什么，Hanson说，这是一个强大的工具，以了解基本生物学和疾病机制。
参考文献
Source：Gladstone Institutes
Small Molecule Promises Treatment for Alzheimer's and Dravet Syndrome
Reference：
Hanson et al. (2020) GluN2A NMDA Receptor Enhancement Improves Brain Oscillations, Synchrony, and Cognitive Functions in Dravet Syndrome and Alzheimer’s Disease Models. Cell Reports. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.030
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