根据发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的研究结果，西北大学医学院的研究人员发现，阿尔茨海默病患者血管紧张素转换酶（ACE）基因中存在一种罕见的基因突变，这可能为进一步了解导致该疾病的病理机制提供帮助。
西北大学费恩伯格医学院官网10月16日消息
“关于阿尔茨海默病，有三个谜题真的很神秘：为什么年龄是首要的风险因素，为什么女性对阿尔茨海默病的发病更敏感，为什么大脑中对记忆很重要的区域的神经元会选择性死亡。我认为，我们的研究为这三个谜团提供了一些洞见，”阿尔茨海默病研究中心的Davee教授、该研究的资深作者Robert Vassar博士说。
先前的研究表明，阿尔茨海默病的发病风险与血管紧张素转换酶基因(ACE)的存在有关，但据作者说，ACE可能导致阿尔茨海默病的病理机制尚不清楚。在与马省总医院的同事的合作中，该团队之前在有阿尔茨海默病病史的家族中发现了罕见的ACE基因编码变异，特别是ACE1 R1279Q。
在目前的研究中，研究人员搜索了基因组测序数据库，在阿尔茨海默病患者中发现了ACE1 R1279Q突变，然后生成了敲入小鼠模型，使小鼠表达同样的ACE突变。
ACE1(绿色)、神经元(红色)和核(蓝色)
在小鼠身上，研究小组发现ACE1的水平在神经元中升高，并且随着小鼠年龄的增长而进一步升高。此外，随着年龄的增长，神经退行性变和炎症在小鼠的海马体中最为显著，海马体是参与学习和记忆的大脑区域。
此外，与雄性小鼠相比，雌性小鼠有更多的脑部炎症和记忆损伤，这提示了一种病理机制，即雌性小鼠比雄性小鼠患阿尔茨海默病的风险更高。
“我们仍然不完全理解为什么女性的大脑更容易受到阿尔茨海默病的影响，但是当ACE酶升高使神经元处于更高的风险时，我们认为某些因素会使它更容易发炎，” Vassar说。
Robert Vassar博士，阿尔茨海默病研究的Davee教授，Mesulam认知神经和阿尔茨海默病中心的阿尔茨海默病中心主任，行为神经学部门的科学主任，细胞和发育生物学教授，是这项研究的资深作者
更进一步，研究人员通过用两种FDA批准的药物治疗小鼠，验证了ACE1参与了阿尔茨海默病的发展：一种抑制ACE1酶的活性，另一种阻断称为AT1R的血管紧张素受体，后者支持ACE1途径的信号传导。
通过抑制ACE1和AT1R，这些药物能够预防小鼠海马中的神经变性和神经元死亡。该药物目前用于降低高血压，在费恩伯格心血管和肾脏研究所以及转化影像中心的支持下，研究人员还发现，这些小鼠的血压或脑血管功能没有差异。这些结果表明，ACE1 R1279Q通过直接促进大脑神经变性，而不是通过涉及血压的间接过程而引起阿尔茨海默病。
最后，研究人员将敲入小鼠与阿尔茨海默病的小鼠模型进行了交叉研究，发现小鼠的大脑退化加快了。阿尔茨海默病的小鼠模型出现了淀粉样斑块，淀粉样斑块是一种异常的蛋白质的沉积物，形成于神经细胞之间，是阿尔茨海默病的关键病理之一。
“目前已有FDA批准的高血压药物。这些药物可以穿透血脑屏障，未来将在临床试验中使用它们，以确定我们是否可以预防阿尔茨海默病，或者至少可以延迟这种可怕疾病的发病或减慢其发展进程，”Vassar说。
目前，研究人员正在研究在阿尔茨海默病患者体内发现的ACE中其他基因突变的特征，以确定它们是否同样影响ACE1的功能。
作者指出，诸如本研究中使用的疾病缓解疗法应以长期预防试验的形式进行临床测试，并招募尚未出现症状的高危患者。
这项工作得到了治愈阿尔茨海默病基金会和美国衰老研究联合会的博士后研究金的支持。
研究于9月30日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：17.161）杂志上
参考文献
Source：Northwestern University Feinberg School of Medicine
Study Provides Insights into the Development of Alzheimer’s
Reference：
Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, Song P, Kirchner R, Chapman BA, Hofmann O, Hide W, Procissi D, Hanania T, Leiser SC, Tanzi RE, Vassar R. Aβ-accelerated neurodegeneration caused by Alzheimer's-associated ACE variant R1279Q is rescued by angiotensin system inhibition in mice. Sci Transl Med. 2020 Sep 30;12(563)
联系客服
