ARDS五十年之流行病学进展回顾

上期回顾：创伤性主动脉损伤的影像学评估和处理进展

火凤凰翻译组出品

孙章萍   营口市中心医院

摘要

自从50年前第一次被描述以来，从来没有其他ICU综合征像ARDS那样被大量研究。尽管研究了很多，但很多基本流行病学问题还是没有解决。由于缺乏金标准检验，导致不能准确诊断及转化研究。据报道，人口发病率有很大差异性，甚至简单地估计疾病负担也成问题。尽管存在这些局限，对ARDS发病的病理生理学、危险因素以及病死率等患者预后问题有了进一步的了解。我们从重症监护的角度去探讨ARDS定义及其历史发展背景。我们重点研究ARDS以及其他ICU综合征的流行病学问题，提出这些问题的解决方案，并且汇总最新的关于ARDS发病率、病死率、危险因素及表现的文献。

前言

流行病学是一门研究疾病的流行情况、发病率、危险因素及预后的科学。这些信息对于了解疾病负担以及不同地区的时间和趋势至关重要。治疗的观察性研究，例如药物流行病学，提供与随机试验不同类型的证据，并且在评估治疗和有效治疗传播的差异方面是非常有价值的。尽管对ARDS的病理生理学机制了解增加，治疗上取得了进展，不断修订完善了定义，但对于研究者及临床医师来说仍然存在诸多难题：它的诊断依然是挑战全球认知的综合征；几乎没有治疗被证实有效，药物干预效果让人失望；很难判断出哪一类亚组人群可以获益于个体化治疗；根据最新的数据，病死率仍然高达40%。

在这篇文章中，我们将总结ARDS的发展历史、定义、以及关于ARDS的最新流行病学研究。这将在研究ICU综合征的方法学问题的上下文中呈现。而与流行病学相关的重要领域将不包括在本评价中，包括儿科ARDS，病理生理学，遗传流行病学和当前治疗管理。

ARDS的历史发展及治疗

ARDS第一次于1967年在柳叶刀发表阐述为“急性呼吸窘迫综合征”，成为了重症医学科的标志之一，但已经已经被几个著名期刊所否决了。这一著名研究是对12名患者进行几十年随访观察并研究验证，包括疾病的描述，主要危险因素，病理现象，表面活性物质减少，PEEP在改善氧合中的作用，皮质类固醇，强心剂和利尿剂的作用。在过去的50年里，研究了许多临床干预手段，但仅少数被证实有效。通常来说，药物治疗比小潮气量肺保护性机械通气改善肺损伤（VILI）的策略效果更差。最近研究方向转向无创通气，高流量鼻导管吸氧，以及体外氧合支持或去除CO2，并且发现了一些有趣的结果。

ARDS的流行病学问题

从1967年第一次被描述，开始广泛展开关于ARDS的研究，但由于缺乏一个标准化定义，阻碍了临床研究。截止到1984年，医生所治疗的“充血性肺不张”，“创伤后肺功能不全”和“休克肺”的患者，其实可能都属于ARDS。1988年Murray及其同伴通过建立“急性肺损伤指数”（从0到4）来定义ARDS，包括胸部X线片，PaO2/FiO2，PEEP以及肺顺应性等。作者提出的这个指数将急性发作和危险因素联系在一起来定义这个综合征。在文章中，他们提出了一个问题， “如果没有统一认识（和使用）的定义方法，你如何收集流行病学数据和死亡率等数据？”。随后为定义ARDS所做出的所有努力都是对这篇30年前的论文进行的改进。最新的努力成果就是已经被广泛审核使用的柏林定义。提出柏林定义的作者将它描述为之前共识定义的完善，而非全新的ARDS概念。它的贡献主要在于摒弃了基于经验评价和强调材料的复杂性概念。

对于那些试图对所有严重疾病综合征做出更好定义的人，根本挑战是缺乏对ARDS，脓毒症或呼吸机相关性肺炎的诊断试验。因此，任何拟提出的定义必须根据其可行性，可靠性和替代金标准的有效性。癌症流行病学家可以通过活检来确诊疾病，具有准确的法规，具有特异性治疗，具有标准化报告，并且作为慢性疾病，通常临床医生在患者死亡之前拥有充分的时间去收集诊断数据。而相比之下，ARDS却缺少诊断试验，没有准确的标准，缺失在患者死亡前的数据，导致妨碍了该疾病诊断。两个主要问题导致ARDS定义困难。第一，低氧血症具有时间和治疗依赖性。因此同一个病人在不同PEEP和FiO2情况下测量氧合，然后观察数据，可能发现就不再符合ARDS定义的氧合标准了。不清楚这是否代表患者已经没有ARDS了或者处于快速好转过程中，还是为更轻度的综合征形式。第二，用来鉴别ARDS和其他急性低氧性呼吸衰竭的胸片，并非十分准确及可靠。

除了ARDS定义问题，重症流行病学家还面临其他挑战。危重病综合征和ICU病床利用及机械支持通气情况具有相关性，存在明显的国家和地域差异性。因此，医院成为向更多癌症，心血管疾病和移植手术患者提供积极治疗的地方，而ARDS则仅仅可能作为并发症来处理。具有更多高级的急诊医疗和移植系统的国家将看到更多创伤和烧伤相关的ARDS病例，因为这样的患者存活时间延长，足以合并ARDS。而那些限制老年患者收入ICU或提供更多姑息治疗选择的国家可能会出现ARDS发病率较低的情况。因此，很难将可能导致ARDS流行病学生物学差异的地理因素与当地卫生服务和入院标准的差异分开。

ARDS的诊断包括氧合测定及胸片检查，但随着时间的推移和不同医院之间的这些测定的情况发生了变化，这对ARDS的流行病学研究提出了挑战。当不方便采取临床检测包括胸片和动脉血气分析时，很难诊断ARDS，这导致了ARDS的假性低发生率和有限的临床试验。这些问题可能影响了那些只有一个器官功能障碍的非重度ARDS患者，以及那些并没有将动脉血气分析及胸片作为常规监测项目的无创机械通气的患者。然而，尽管导致ARDS的因素很多而且也存在很多局限，符合标准的患者都有共同的重要特征，证明从小潮气量，高PEEP，麻醉肌松或俯卧位中可以获益。

这些挑战的实际解决方案正在变得可行。可以对患者的实验室、生理和图像等电子数据记录进行筛选，以识别符合ARDS标准的患者。最近关于验证利用SpO2 / FiO2 <315和肺超声来确定双肺实变程度的研究提供了替代性的诊断方式。这些替代方式的灵敏度为83%(95%CI:52-98)，但特异度仅62%(95%CI:38-82)。柏林定义的修改意义深远，它提出了最小PEEP的要求，放宽了关于FiO2精确测量的设定，以进一步简化在机械通气和氧气获取有限的条件下识别ARDS。

疾病负担

流行病学家需要回答的最重要的问题之一就是疾病的负担，以及这种疾病随时间的变化(表1)，包括准确估算的人群发病率、结局和疾病的经济负担。它不仅对于解决疾病的公众健康有重要意义，而且对药物批准也具有监管作用。脓毒症的流行病学研究得益于公众感染情况的公开上报和越来越准确的行政法规，但这些法规不适用于ARDS。结果，相对较少的研究结果可以证实估计的广泛性变化[38-46]。在这个时间跨度里，一共使用过2个定义：欧-美会议共识和柏林标准。然而，正如作者说的，柏林定义的贡献在于经验性地拒绝对严重ARDS做出更复杂的一致性定义，并完善了AECC定义的一些局限性。例如，最小化PEEP的要求，不可能解释观察到的发生率数据的不同。ARDS的发生率各不相同，可能反映了存在地域差别，也表明在运用定义的方法学上或者ICU资源可用性存在不同。理想的病例应该集中性、协议化和经判断的，或完全根据ARDS定义组成部分来准确收集，这些成分自由组合成诊断。尽管经过训练后可以做出标准化定义，但仍有多达一半的临床医生低估了ARDS发病率。虽然所有研究都报告了使用的定义和分母群体的大小，但是诸多细节包括数据收集者的培训、确定病例的协议以及阳性和阴性病例的验证，都存在不一致。一些研究中将三级护理和外伤病例、并发症病例、以及一过性氧合下降的病例排除。常规报告研究中的ICU床数量、急性低氧性呼吸衰竭患者的筛选分母、以及没有评估胸片或动脉血气的患者的详细情况，这将有助于交叉研究的比较。

LUNG-SAFE是最新的一项关于ARDS流行病学数据的横断面研究。在29144例ICU患者中，ARDS的患病率为10.4％，而其中接受机械通气的12906例患者中，23.4%达到ARDS柏林标准。但由于该研究中的医院没有为特定人群提供重症监护，因此无法估计真实的人群发病率。就像LUNG-SAFE在内的许多研究，都将ICU病例作为分母（病例数/每年ICU入院人数，或病例数/每年ICU床数）来估算ARDS的发病率。这种估算如果有效，在已知这个国家地区的ICU床数，并且做出关于如何使用这些床的合理假设的情况下，则可用来估计ARDS的人口发病率。尽管病例有确定协议和季节性变化，在LUNG-SAFE中4周内记录到的每个ICU床的病例存在两倍的变化，范围从0.27至0.57病例/ICU床数。将这些数据拓展一下，在亚洲一个典型的10张床的ICU中每年将会有35例患者是ARDS，而在北美相同规模的ICU中会有74例ARDS患者。例如，一个国家地区如果具备更多用于无创机械通气患者的ICU床位数，将会发现在其他国家地区没有获得这种监护水平的ARDS病例。那么，基础人群发病率将会升高。那些可以将ARDS患者转诊至中心ICU的地区，会在转运前筛选患者的存活率，因此这些ICU会有较低的发病率。这些发现对从3.65（冰岛）到81.0（美国）病例/每100,000人年的发病率报道的巨大差异做出了解释

ARDS的结局评价包括：机械通气持续时间，脱机时间（由死亡率和机械通气持续时间组成），ICU和住院时间，长期的身体、心理和社会残疾。但对于本次回顾研究来说，我们只着重于死亡率。通过准确估计特定年龄人群的发病率和死亡率以及人群的年龄分布，我们可以直接计算ARDS死亡率。LUNG-SAFE研究的最新数据发现，根据原发病严重程度，ARDS院内死亡率为40％，范围从35％到46％。ARDS的归因死亡率更难估计。在一些观察性研究中已经记录了ARDS本身对具有类似风险和并发症的患者增加额外死亡率的程度。因此，当前估计出的ARDS死亡率被认为是与ARDS相关的死亡率，而不是由完全ARDS引起的死亡率。

ARDS发病率和死亡率的趋势

鉴于准确完成人群流行病学研究的挑战和成本，所有并不奇怪只有少量的数据可以回答这两个关键问题：ARDS的发病率在升高还是下降？ARDS的死亡率在升高还是下降？三个来源的数据可以解释这些问题。利用使用相同筛选方法的有限的研究数据，可以纵向分析做出估计。在地理隔离的明尼苏达州罗切斯特市，2个ICU 中ARDS病例在2001年至2008年间减少了一半。在此期间ARDS患者的严重程度增加，而死亡率保持稳定。这项研究的独一无二不仅在于它追溯了人群随时间推移情况，而且它将在住院48小时后出现的ARDS和在48小时内出现的病例区分开。绝大多数病例以及几乎所有发病率减少的病例都是院内获得性ARDS。作者将此归因于全院方案限制了ARDS危险因素的发生。相反，在大致同期的一项研究中，在冰岛2家ICU的观察时发现ARDS发病率升高，但病死率在下降。

第二个趋势数据来自疾病编码。最近一项研究利用英国的死亡证明发现ARDS的死亡率已经下降一半，而在1999年到2013年之间，ARDS（编码为ICD-10 J80）还是导致死亡的前20位病因。死亡证明的数据是信息性的，尽管还不够精确，但是人口死亡率的变化可能反映死亡率、发病率或两者的下降情况。使用不同的ICD-9编码，台湾的学者报道在1997年到2011年期间ARDS的发病率升高了50%，而死亡率为57.8%。而LUNG-SAFE的数据显示严重ARDS患者的死亡率为47.5%。因此，要么台湾的病例死亡率异常升高，要么是因为他们的疾病编码只识别非常严重的ARDS患者。与脓毒症不同的是，ARDS的疾病编码尚未得到验证。因为疾病编码是基于医师的病志，因此ARDS的疾病编码可能基本依靠医师识别，更具特异性而非灵敏，也因此可能漏诊。

最后，有人利用既往发表的研究来进行系统评价，以研究死亡率趋势。一项历经1994年至2006年的ARDS协作临床试验研究发现病例的60天病死率从36%降至25%，但同期的两份不同的临床荟萃分析发现了不同的结果：一份发现病死率以每年1.1%的速度在下降，而另一份的结论却是与死亡率变化相关的唯一因素是患者的年龄和研究本身的设计：临床试验得出的死亡率比观察性研究得出的要低。临床试验的患者不能反映人群死亡率是因为这些研究病例有严格的选择标准，通过排除危重病人或重症合并症的患者，旨在均衡研究人群和使治疗效果最大化。

ARDS发病率和死亡率的危险因素

在几乎所有大型队列研究中，ARDS的危险因素主要为肺炎（35-50％），其次是非肺源性脓毒症（30％），各种不常见的危险因素引起的应激（10％）和创伤（10％），以及一些不可识别的危险因素。

除了这些临床危险因素，年龄，非白种人和一些遗传变异也和ARDS高发病率相关。虽然年龄是ARDS发病的危险因素，但它和疾病严重程度和并发症的死亡率的独立相关性并不一致。一项针对2362例患者的回顾性研究发现黑人和西班牙裔患者比白人有更高的死亡率。与为调整基线协变量而选择的独立模型无关，这种死亡率增加的风险在西班牙裔中依然存在，而包括入选病例时模型的严重程度并不能证实在黑人患者中这种风险会增加。已经有人开始研究可防治的危险因素。慢性滥用酒精被认为与ARDS的发展相关，并可能在其他危险因素存在时起放大效应的辅助因素[，包括脓毒性休克，胸外科手术或输血相关的急性肺损伤（TRALI）。主要损伤机制为肺免疫功能障碍，上皮细胞功能障碍和活性氧损伤。所以不足为奇的是，吸烟通过增加肺炎发病率从而与ARDS相关，然而，这种相关性甚至存在于非肺源性危险因素以及吸烟史是通过生物化学方法获得的患者中。肥胖与ARDS发病率和病死率之间的关系很复杂。肥胖患者的ARDS表型非常难以辨别，胸部X光片上覆盖的软组织密度与实质阴影让低氧血症和呼吸系统顺应性不可区分。因此完全可能的是，许多符合ARDS诊断标准的肥胖患者和消瘦患者并非同一种综合征。在一项包括113例脓毒性休克患者的美国多中心前瞻性研究中，我们可以看到糖尿病患者不太容易患有呼吸道感染，并且发生ARDS的风险较低。甚至在初始感染原因的多变量分析中这种危险因素的降低仍然很明显。在糖尿病患者中，炎症反应下降可能是其中机制之一。越来越多人关注对输血相关性急性肺损伤(TRALI)的干预。最近针对红细胞的研究逐渐减少，而开始转向嗜中性粒细胞抗体的研究。基于对嗜中性粒细胞的同种免疫减少的男性和未怀孕女性供体的策略，似乎可以减少TRALI的发生。然而，TRALI的表型已备受争议。在可能患有TRALI的大部分患者中，ARDS传统的危险因素（酒精，吸烟，休克，液体平衡）都被证实与ARDS有关，但输血因素却没有关系。虽然输血可能仍然是这些ARDS病例的一个重要的共同危险因素，但这项研究强调，如何从许多有ARDS危险因素尤其是输血的患者中辨认出TRALI的患者仍具备很大挑战的。

最近一项环境研究将臭氧暴露确定为一个导致高危患者发展成ARDS的危险因素。作者对1558名居住在距离空气质量监测器不到50公里的患者的进行数据收集，并通过控制已知的混杂因素的多变量分析，显示臭氧暴露与ARDS危险因素增加相关（OR=1.58, 95%CI=1.27-1.96）。而其他污染物暴露（NO2，SO2，颗粒物）与ARDS不具备独立相关性。

基于人口统计学数据、急性疾病类型、急诊初始评估或高危手术入院后的“危险因素校正”做出的评分，可以预测ARDS的发展。这样的评分工具更有利于对高危患者的识别并且预防ARDS而不仅仅是治疗ARDS。然而，即使应用得出的最佳截断值，该评分的阳性预测值仍然很低，并且该评分系统在预防ARDS的试验中显示并没有起太大作用。另外，在ICU住院期间的任何时间进展成ARDS的绝大多数（93％）患者，其实在发生呼吸衰竭的第一天就已经符合评判标准。

ARDS患者的死亡相关危险因素与其他危重患者的相关死亡危险因素是相一致的，包括年龄，并发症以及其他器官功能障碍。一些变量显示出多变量模型中的复杂关系。例如，一旦其他因素考虑在内，那ARDS的危险因素以及放射线片严重程度就不再是主要的死亡预测因子。放射线片的严重程度，肺顺应性，更高的PEEP，以及校正的分钟通气量不再能预测死亡，因为严重低氧血症提示这些情况常常是共同存在的。相反的是，LUNG SAFE研究发现，随着年龄增长、肿瘤活动期以及慢性肝病的发生，高气道压（吸气峰压，平台压以及驱动压），低PEEP，呼吸频率增快与更高的住院死亡率相关。

预防ARDS的药物流行病学研究并没有得到令人满意的结果。尽管观察性研究结果显示，阿司匹林，抗血小板或他汀类药物可以减少ARDS的风险，但随机试验并没能证实该结果。

未来展望

由于ARDS的整个临床研究议程已经涵盖很多方面，远远超出了本评价系统的范围，我们的观察性结果涉及三个领域（详见表3）。首先是产生可靠表型的基本作用。在随机试验中缺乏可靠性只会降低研究的质量，然而在成人肺损伤的机制的研究中，可靠的表型有助于获得不可再现的发现。除了测试可用性和连续性的挑战之外，胸部X线片提出了必须克服的已知的可靠性问题。其次，我们应该将研究重点对象扩展到具有更简单，更可靠，但可能更具异质性的急性低氧性呼吸衰竭表型的患者。该系列成像，生理，分子和遗传评估是一个宝贵的工具，作为重要特征来识别一个亚组称为“ARDS”。一些研究者利用这个方法获得了一些有趣的结果。我们应该利用患者详细的电子病历，以及能被电子病历有效识别的算法，以促进ARDS可以获得更可行的临床流行病学。

研究的热点逐渐转向识别复杂综合征的基因型，比如哮喘，这样有助于目标化治疗。基因型其实就是亚型，作为一个不同的功能或病理生理学机制的子类型。

虽然这种术语以及通过经验技术识别表型的一些数学聚类的方法是新颖的，但这种概念却已经广而熟知。临床工作者开始通过危险因素，直接或间接损失，PEEP反应性来研究ARDS的基因型。如果他们能够做好这项研究，那么基因型必然会进一步指导临床试验，并且让治疗更加个体化以及高效。虽然有悖常理，但是用于进一步实现该目标的方法，无疑将通过解释患者异质性来定义表型。

结论

庆祝ARDS的50周年，这是回顾这一ICU综合征流行病学的重要机会。ARDS的流行病学研究仍然有很多挑战，除非临床识别有新的进展或者能够实现准确的编码。然而，我们现在也对这个综合征的很多方面有了了解。从最初被认为是罕见的疾病，到现在我们已经累积了几十万每100,000人年的研究证据，以及能够更准确地确定它的危险因素。对发病率的差异情况了解甚少，但这种变化的原因至少是明确的。至今对ARDS预防以及治疗方面的药物干预效果很让人失望。针对预防损伤、酒精和烟草滥用，感染控制和基于医院策略的公共卫生干预可以降低ARDS的发病率，然而，人口老龄化将会面临更大的危险。一旦患者发展至ARDS，主要的干预目标就是避免呼吸机相关性肺损伤，ARDS将会对全球健康问题造成影响，而且其中大部分并没有获得基本有效治疗，甚至没能被识别和诊断。

附：AECC定义之后主要的流行病学研究列表

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