译者简介
刁孟元
杭州市第一人民医院
危重病医学科
急诊医学资讯云编辑部
摘要
缺氧缺血性脑损伤(HIBI)是心脏骤停复苏后昏迷患者死亡的主要原因。在这些患者中，通过评估HIBI的严重程度，可以预测神经功能不良预后(神经系统原因导致的死亡、持续性植物状态或严重神经系统功能障碍)。严重HIBI的最常用预测指标包括双侧角膜及瞳孔反射消失，双侧短潜伏期躯体感觉诱发电位N2O波形消失，神经元特异性烯醇酶浓度增高，脑电图不良类型，CT或MRI提示大脑弥漫性HIBI征象。目前的指南推荐，如患者恢复自主循环后，对疼痛无反应或仅有肢体伸展，在排除例如镇静剂残留等干扰临床检查的混杂因素后，实施预后评估的时间应在72h后。结合多种预测试验的多模态方法可将使错误预测风险降到最低。
背景
复苏后入住ICU的院外心脏骤停患者（OHCA）中有80%处于昏迷状态，他们中2/3会死于缺氧缺血性脑损伤(HIBI)。严重的HIBI会导致迟发性神经元死亡和弥漫性脑水肿。然而，这些死亡者中只有少数是因大量神经元损伤(即脑死亡)造成的直接后果。事实上，大多数HIBI患者的死亡是由于预测神经功能预后不良后，停止生命维持治疗(WLST)造成的。
为了避免神经系统有恢复机会的患者过早发生WLST，错误预测的风险应该保持在最低限度。换句话说，在预测神经功能预后不良时，假阳性率(FPR)的理想数值应为0，特异性应为100%。然而，即使是最可靠的神经预测因子也无法达到100%特异性，因此，目前的指南推荐使用组合预测因子。这些预测因子可能包括临床神经学检查、电生理检查[脑电图(EEG)和短潜伏期体感诱发电位(SSEP)、血清生物标志物和神经影像学。本文讨论了这些预测因子的特征。
本综述的目的是总结目前关于预测CA后昏迷患者神经学预后的知识，并就如何对这些患者进行准确的神经预后评估提供实用的建议。
什么提示了不良神经功能预后？
脑功能分级(CPCs)是反映CA后神经系统预后最常用的指标。CPC 1对应的是最好的预后(无或轻度残疾)，而CPC 5对应的是死亡(表1)。
CPC改变自用于评估创伤性脑损伤的格拉斯哥预后评分（GOS）。GOS分数与CPCs分数成反比，也就是说，GOS 1对应CPC 5，反之亦然。尽管CPCs简单、应用广泛，但因其过于专注于心理功能，而对身体功能、活动等方面涉及较少，因此争议较大，这也可以解释为什么有研究发现CPC和主观生活质量测定存在不一致性。CPC的备选方案包括改良Rankin评分(mRS)，从0（无症状）到6（死亡）其共计7分，此外还有扩展GOS（GOSE）。GOSE评分从1(死亡)到8(恢复最好)，此外也包括例如在家和外面的独立性，工作能力，社会活动，和回归正常生活等重要信息。所有这些量表都存在局限性，没有一个是专门用来描述HIBI的预后。
为了更加明确和统计的需要，在神经预后研究中，神经预后通常分为“良好”和“不良”。然而，对于什么是一个不良神经功能预后还没有明确的共识。截至2006年，大多数神经预后研究将不良预后定义为CPC4- 5(植物人或死亡)，良好预后定义为CPC1- 3(良好神经预后和中重度神经功能障碍)。然而，在过去的10年中，大多数的研究将严重神经功能障碍（CPC3）归为不良预后(图1)。这反映了对CA后神经状态不同的标准和偏好。这些包括了更倾向于意识恢复，还是身体和神经恢复，以及社会参与度。不幸的是，这种异质性导致了对神经预后研究结果解释混乱，并降低了荟萃分析的整体证据。因此，在神经预后研究中报告所有个体预后类别的发生率是可取的。
最新版的基于Utstein指南报告OHCA预后建议，当将神经预后一分为二时，CPC 3-5(或mRS 4-6)应该被定义为不良预后。如果在不久的将来采用GOSE等其他预后评估方法来描述CA的预后时，这个定义可能会被更新。
神经预后评估时间也影响其测量值，因为在最初昏迷的CA患者中，神经功能状态在6个月后可能会改善。CA后神经预后的最佳评估时间尚未确定。然而，CA后3个月似乎可以在观察到神经功能改善和减少失访之间获得平衡。
神经系统状态是整体功能预后的主要决定因素。然而，神经状况的测定并不能直接反映CA后的整体预后结果。恢复CA前健康相关的生活质量(HRQOL)是复苏的最终目标。不幸的是，CA幸存者在出院后表现出认知障碍、行动受限、抑郁和社会参与度受限。最近，ILCOR建议，最少3月内应将HRQOL纳入CA患者核心预后测定。在未来神经预后研究中，HRQOL纳入预后测定是可取的。
不良神经预后预测因子
每天的临床神经学检查仍然是评估预后的基础。2015年欧洲复苏指南理事会(ERC)和欧洲社会的重症监护医学(ESICM)联合指南声明，在恢复自主循环72h或以后，在排除例如镇静剂残留等主要干扰因素后，患者依旧无意识，对疼痛无反应或仅有肢体伸展（GCS运动评分＜2分），可实施神经功能预后评估（图2）。作为不良神经功能预后的征象，72h后GCS 运动评分＜2分特异性比较低，但敏感性有70-80%，因此它可以被用来识别最严重的需要神经预后评估的HIBI患者。
ROSC后超过72h 双侧瞳孔对光反射（PLR）消失预测不良神经功能预后特异性高（PLR＜5，置信区间窄），但其灵敏度低。此外，标准PLR是一种基于主观评价的定性测量方法，对其重复性存在担忧。自动红外瞳孔测量仪可进行定量测量，可测量瞳孔大小、PLR和收缩速度，并且正在成为床旁评估危重病人脑干功能的一种新方法。最近一项对103例CA后昏迷患者的研究表明，ROSC后48小时自动红外瞳孔测量提示瞳孔反应性消失，与专业神经病学家进行标准PLR相比，其预测不良神经预后的特异性[100(95% CI: 93 - 100)% vs 96 (86 - 99.5) %]和敏感性[ 61 (48 - 75)% vs 43 (29 - 58)%)]均较高。最近，一项旨在验证这些结果的多中心前瞻性研究(ClinicalTrials.govNCT02607878)已经完成。
ROSC后72h双侧角膜反射消失也提示CA后复苏患者预后可能较差。然而，角膜反射的特异性略低于瞳孔反射(7项TTM治疗患者的研究中，4(1 - 7)%)。其中一个原因可能是角膜反射比PLR更容易受到残留镇静剂或肌松剂的影响。与PLR一样，角膜反射的灵敏度也很低。
肌阵挛是一种临床症状，表现为肌肉收缩或抑制引起的突然、短暂、不自主的抽搐。早期(≤48 h)出现缺氧后肌阵挛（CA后昏迷患者连续性和全身性肌阵挛持续时间≥30min）几乎总是与不良神经功能预后相关。然而，在极少数情况下，早期出现全身性肌阵挛可能与神经恢复有关。肌阵挛被认为是一个不如PLR可靠的预测指标，仅推荐与其他指标联合使用。在一些特殊的情况下，为了排除其他良性的缺氧后肌阵挛，如Lance-Adams综合征(LAS)，推荐使用脑电图记录。LAS为缺氧后肌阵挛，多由窒息性心脏骤停引起，当患者在被唤醒后有意识地移动肢体，也仅限于移动肢体时，具有提示意义。Elmer等人最近在65例缺氧后肌阵挛患者中发现了两种截然不同的脑电图模式：(a)在爆发抑制背景中与肌阵挛同步出现的高幅多棘波；(b)在连续背景中与肌阵挛同步出现的慢波放电。所有(a)型患者预后较差，而(b)型患者中有50%的LAS患者存活。
由于临床检查容易受到体温、残留镇静剂和/或神经肌肉阻滞药物的影响，在开始评估预后前应仔细排除这些混杂因素。另一个局限性是基于临床检查不能对治疗团队实施盲法，因此它们的结果可能会影响临床处置并导致自证预言。
电生理学
脑电图一直被用来评估HIBI的严重程度。然而，因其作为一种预测因子不能对与不良神经功能预后相关的不同EEG模式的一致性进行分类，这就阻碍它的广泛应用。
由于这种不一致性，ERC-ESICM 2015指南建议仅将恶性脑电图模式(癫痫持续状态或在无反应背景下复温后出现爆发抑制)与其他预测因子一起使用。一个尚未纳入主要指南的恶性脑电图模式是抑制背景，定义为所有脑电图活动<10mv。HIBI昏迷的病人，对评估者实施盲法后，同时识别爆发抑制和抑制背景的一致性较好(κ=0.71)。在最近的一项对103名复苏后昏迷患者的研究中，在ROSC后的中位77h，脑电图记录到这两种模式中的任何一种都提示不良神经预后，特异性为100(88 - 100) %的和敏感性为50(39 - 61)%。
最近有证据表明，脑电图可以提供重要的预后信息，即使在ROSC后的前24h内记录。在一项纳入430人复苏后昏迷患者的研究中，如EEG表现为以下模式种的一种：等电位，低电压(<20μV)，爆发抑制，其预测6个月后不良神经预后（CPC3-5）的准确性较高(特异性100(98- 100)%)。然而，整体敏感度较低(29(22-36)%)。
监测缺氧后昏迷患者脑电图的另一个原因是为了发现癫痫，这可能导致HIBI后的继发性脑损伤。然而，积极治疗缺氧后癫痫的益处仍不确定。正在进行一项随机试验(TELSTAR,ClinicalTrials.gov NCT02056236)将会回答这个问题。
在昏迷的CA存活患者中，脑电图模式的解释通常由神经生理学家进行，而连续脑电图的评估需要大量数据的分析。振幅整合脑电图(aEEG)为监测脑电图提供了一种简化的、更合适的方法。在一项对130名接受目标温度管理(TTM)治疗的昏迷复苏患者的研究中，如ROSC后36h aEEG仍未恢复至正常连续电压，其预测6个月不良神经预后的特异性为100(93.5-100)%。
脑电双谱指数(biindex, BIS)是一种自动分析脑电图信号以监测麻醉深度的方法，也是一种评估CA患者预后的工具。BIS的范围为100(清醒)至0(平坦脑电图)。
在两项研究中，如TTM期间BIS值为6或更低，对应平坦或低振幅的脑电图，其预测不良神经功能预后假阳性预测率(FPR)为0 (0 -6)%。
在连续的脑电图记录中，恶性模式的持续时间可能比单个值更重要。在最近的一项研究中，对77名患者进行BIS分析发现，BIS为0的总时间为30.3min，可预测不良神经功能预后，灵敏度为63%，特异性为100%(AUC 0.861;p = 0.007)。
ROSC后72h双侧皮层无N2O波，预测不良神经预后的准确性和精确性均较高(FPR0.4(0-2)%)。ERC-ESICM指南指出，SSEP中无N2O波是ROSC后72h最强有力的预测因子(图2)。然而，SSEP敏感性很少超过50%。换句话说，在有些注定神经预后较差的患者中仍可见双侧N2O波。然而，在这些患者中，有时会观察到较低的N2O振幅。Endisch等人用检测了293例CA后昏迷患者ROSC后第1天和第4天N2O振幅，振幅≤0.62μV提示不良神经预后，定义为CPC4-5，其特异性为100(98- 100)%和敏感性为57(48- 65)%。如果将无N2O波作为阳性检测结果的标准，那么SSEP灵敏度将为30%。
与脑电图相比，SSEP的优势在于镇静对其影响较小。然而，它们可能容易受到电子干扰。在一项针对CA后昏迷患者预后的大型前瞻性研究中，3名预后良好的患者在实施TTM期间最初的结果为双侧缺失，但事后经神经生理学家评估表明，这3份SSEP记录实际上由于噪音过大而无法测定。在另外13例患者中，在TTM期间SSEP可检测到，但随后在复温期间消失。目前的指南建议在复温后才记录SSEP。
生物标志物
神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase, NSE)和S-100B分别是神经元和胶质细胞损伤后释放的蛋白生物标志物。它们用于神经预后评估的基本原理是，它们的血中浓度被假定与CA后HIBI程度相关。与临床检查和脑电图不同，生物标志物的浓度不太可能受到镇静剂的影响，在评估时盲法容易实现，因此可以防止自证预言的偏移。然而，生物标志物血中浓度是连续的变量，这意味着在处理这个连续性变量时(如CA后神经预后)要确定一个阈值。不幸的是，要确定一个一致的生物标志物阈值来确定注定预后较差的患者是很困难的。确定一个生物标志物阈值的一致性，从而确定这个患者注定结局不良是非常困难的。生物标志物阈值随检测时间不同而不同，反映了初始释放后动力学。不一致的另一个原因是用于测量生物标记物的技术的可变性，这可能导致技术之间的系统错误。基于这些原因，与之前推荐意见不同，目前的指南不推荐任何特定的生物标志物阈值以100%特异性预测不良预后。使用生物标志物的另外一个注意事项是有些是脑外来源，这可能导致假阳性结果。红细胞、神经内分泌肿瘤和小细胞癌均可分泌NSE。
NSE是最广泛使用和记录最好的脑损伤生物标志物。目前最大的研究分析了CA后昏迷患者(686名TTM患者，1823个样本)，与FPR<5%对应的24、48和72h的阈值分别为61，46和35 ng /ml，对应的敏感度分别为24、59和63%。与48h单次测量相比，连续测量并没有显著提高预测准确性，但是，目前的指南建议在多个时间点(24、48和72h)进行采样，以评估重复性和降低假阳性结果的风险。
另一个有前途的生物标志物是tau蛋白，一种轴索损伤的标志物。在一项TTM试验的衍生研究中，689名患者使用单克隆抗体测量了24、48和72小时tau蛋白的血值。结果显示，72小时tau蛋白阈值11.2 ng/L，评估6个月不良神经预后(CPC 3-5)的特异性为98(96-99)%和敏感性为66(60-71)%。72 htau蛋白曲线下面积ROC大于NSE(0.91 vs 0.86;p < 0.001)。然而，它的使用仍仅限于专业实验室。
近年来，microRNAs (miRNAs)被认为是CA后预测预后的候选生物标志物。在全脑缺血后，神经元miRNA穿过被破坏的血脑屏障，可以在血浆中检测到。它们的潜在优势在于，它们不仅能提供有关脑损伤严重程度的信息，还能提供有关神经元细胞功能的信息。初步研究表明，miR-124-3p同时是CA后昏迷患者存活和神经预后的独立预测因子。需要进一步的研究来证实HIBI中miRNAs的临床效用。
近红外光谱
脑血流改变被认为是引起HIBI的机制之一。近红外光谱(NIRS)是一种在微血管水平监测区域性脑氧饱和度(SctO2)的非侵入性技术。在一项107名复苏后昏迷患者的研究发现，对于6个月后神经预后不良患者，ROSC后48h平均SctO2明显低于预后良好患者(66±5%vs 68±4%)。然而，SctO2的准确度很低。SctO2最佳阈值为55%，其灵敏度和特异度分别为52%和55%，ROC曲线下面积为0.58。需要进一步的研究来评估NIRS作为CA后神经学预后的有效性。
影像学
CA后HIBI的主要CT表现为脑水肿，表现为灰质/白质(GM/WM)界面的衰减。测量GM和WM密度之间的比率(GWR)，通常在三个水平取样：基底神经节，半卵形中央和高位脑凸面。CA早期会出现这些变化。在ROSC后1 – 24h CA后昏迷患者幸的脑CT上，GWR 在1.16 - 1.22之间的可以预测不良神经预后(CPC 3-5)， FPR为0%，敏感性为28% - 76%[55-59]。然而，在一项包括240名ROSC患者的单中心研究中，GWR < 1.22预测医院病死率具有高特异性(98(91-100)%)，但无法进一步描述预后较差和预后较好的患者。不同研究中所观察到的GWR阈值的变化可能部分是由于GWR计算方法的异质性，而敏感性的变化可能反映了CA原因的异质性。脑水肿在非心脏原因引起的停搏后更为常见。
目前，对于测量GWR的最佳技术，以及对CA患者进行脑CT诊断的时机，还没有达成共识，尽管在绝大多数研究ROSC-to-CT间隔还不到24小时。最近的一项基于TTM试验人群研究表明，当地放射医生肉眼发现ROSC 24h 内CT出现广泛脑水肿，而没有正式测量GWR，其预测不良神经预后(CPC3-5)的特异性97.6(91.8- -9.4)%和敏感性14.4(9.4- -21.4)%。同样的结果，ROSC后24h至7天，特异性和敏感性分别提高到100(87.9-100.0)%和56.5(47.3-65.3)%。
在弥散加权成像(DWI)中，核磁共振成像显示CA后的HIBI为高强度区域。DWI的变化是由于HIBI引起的依赖能量的主动水转运机制失效，导致水质子的随机运动减少。这些变化可以用表观扩散系数(ADC)来量化。用于预测CA后神经系统预后不良的ADC阈值为全脑ADC、低ADC的脑容量比例以及HIBI最常见的特定脑区最低ADC值。包括枕叶皮质、深部灰质核团、海马和小脑。在个别研究中，MRI非常准确地预测不良的神经预后，但用于计算脑缺血病变严重程度的方法是不同的。
目前的预后指南建议在ROSC后2-5天进行脑MRI检查。这个时间是基于早期研究的结果。然而，最近的证据显示MRI可以预测早在ROSC后3h的神经预后。
鉴于少数患者的研究，大脑缺氧后在CT和MRI存在空间和时间的变异性，并对这些变化缺乏标准的定量检测，当前的指南建议在评估CA患者预后时，脑影像学检测应结合其他预测因素。
MRI在大多数不稳定患者中可行性有限，这也可能造成基于MRI的预后研究中存在选择偏移。
良好神经功能预后预测因子
心脏骤停后神经预后的绝大多数证据都与神经预后不良有关。然而，近年来一些好的神经预后的预测因子已经被确定。虽然这些尚未列入国际准则，但它们可能表明预后不确定的患者有恢复的潜力，并降低不适当WLST的风险。这些预测因素是基于电生理学，包括连续的或近连续ROSC12h内EEG，ROSC后第1d到第2d存在早期EEG反应和辨音能力的改善(分析EEG对听觉刺激的反应)。ROSC后1周内MRI无DWI异常也高度提示良好神经预后。
建议的预后评估策略
TTM治疗的大多数患者在ROSC后72h内恢复意识。ERC-ESICM指南复苏后救治推荐对所有ROSC≥72h仍昏迷患者(对疼痛刺激无反应或仅有背伸)使用图2所示的神经预后评估流程。早期预后评估的结果也应该在这个时候考虑。在进行预后评估之前，必须排除主要混杂因素，可能包括镇静，神经肌肉阻滞，低体温，严重低血压，和代谢或呼吸紊乱。
最可靠的预测因子(在大于5项，至少有3组不同的研究人员的研究中，FPR < 5%，且可信区间较窄，用于预测不良预后)应该首先进行评估。这些包括ROSC≥72h双侧瞳孔反射消失，复温后双侧SSEPN2O波消失。如果这些征象都不存在，则考虑具有较大可信区间和/或定义或阈值不一致的相对不可靠预测因子。包括早期存在(<48 h)肌阵挛状态，ROSC后48-72h血清高水平NSE，复温后无反应的恶性脑电图模式(爆炸抑制，癫痫持续状态)，ROSC后24h内脑CT或ROSC后2-5d脑MRI表现为弥散性缺血性损伤。建议至少联合两个以上的预测因子。
如果这些情况都不存在或与预后测试结果不一致，那预后是不确定的，继续延长观察和治疗以便能够识别晚期苏醒患者。在15-30%的最终预后良好的患者中，停镇静后的48h到10-12天内苏醒均可能发生。肾功能不全、高龄或复苏后休克的患者延迟苏醒的风险增加。在这种情况下，也应该考虑是否存在神经恢复的预测因素(见前面)。对于长时间昏迷(ROS后2-4周)的患者，高级MRI技术-通过弥散张量成像测量全脑白质分量各向异性(WWM-FA)-与常规MRI相比，可更准确地预测不良神经预后。
多模手段
几乎所有的预测研究都有低质量或非常低质量的证据，主要原因是自证预言(SFP)的偏移。这种偏移发生治疗团队对正在进行的预后指数的结果以及用它来决定是否WLST过程中未实施盲法。在2014年发表的一篇综述中包含73项研究，只有9项(12%)-其中3项来自于同1组-采用盲法来避免SFP，只有37项(51%)报告了WLST的标准。鉴于大多数预测研究的样本量相对较小，以及SFP的风险，即使是最可靠的预测因子也无法绝对准确地预测结果，因此建议采用多模态方法。目前的ERC-ESICM指南中提出的流程本身就是多模态的，因为它将临床检查结果添加到电生理学、生物标志物或影像学结果中。然而，这种方法是基于专家的意见，需要进一步的前瞻性研究来确定该模型是否能够在不大幅度降低灵敏度的情况下提高特异性。
结论
对ROSC后72h或更长时间处于昏迷的患者，排除主要混杂因素后应进行预后评估，以发现严重和不可逆转的HIBI征象。这可以通过四大类检测来实现：临床检查、电生理学、生物标记和神经影像学。这些检测的时间不同，可能会先于≥72h后临床评估启动预测流程。在预后检测中，瞳孔反射和体感诱发电位被认为是最稳健的，而生物标记物、脑电图、影像学和肌阵挛状态具有不一致性，提示只能联合使用。目前的指南建议采用结合多种预测试验的多模态方法，以便将错误悲观预测的风险降至最低。
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