即使进行了正确的心肺复苏(CPR)，心脏骤停后的预后也很差，成功复苏的患者中只有不到一半在神经功能上完全恢复。在自主循环恢复(ROSC)后，许多患者会出现脓毒症样的全身炎症反应，从而导致多器官衰竭(MOF)。这种反应被认为是由心脏骤停期间发生的全身缺血-再灌注损伤触发的。在一些患者中，这种反应会导致脑外的器官衰竭，并且与增加的治疗费用独立相关。入院时前24小时内炎症反应的大小既与器官衰竭(特别是循环衰竭)的严重程度有关，也与应用持续的血管收缩剂以维持目标血压有关。在这一章中，我们讨论炎症反应在心脏骤停患者中的作用，以及一些传统和新的炎症生物标志物测量这种反应的方法：高敏C反应蛋白(HsCRP)、降钙素原(PCT)、可溶性肿瘤抑制素2(sST2)、白细胞介素-6(IL-6)、正五聚蛋白-3(PTX3)和可溶性白细胞分化抗原14亚型（Presepsin、sCD14-ST）。
在心脏骤停期间，长时间的缺血会造成广泛的细胞和组织损伤。细胞中线粒体的呼吸链在缺氧时会受到干扰，导致活性氧(ROS)的释放。这些氧自由基在心脏骤停时初始的缺血再灌注损伤中起重要作用。ROS的释放在CPR低灌注期间是连续的，并在再灌注后不久达到峰值，而电击除颤可以直接产生ROS。与心肺复苏相关的缺血、氧自由基和机械剪切应力都会破坏内皮结构，从而激活内皮细胞并引发全身炎症反应。然后，激活的内皮细胞开始表达黏附分子，将中性粒细胞和其他白细胞招募到组织中。
缺血造成的凋亡和坏死激活了补体。先前已经报道患者到达ICU时观察到心肺复苏期间补体是完全激活的。中性粒细胞在心肺复苏期间被激活，并在再灌注期间持续增加。内皮细胞、中性粒细胞和补体的激活都会导致血液凝固，这可能会导致弥散性血管内凝血(DIC)，从而使患者容易发生多器官功能衰竭(MOF)。
单核细胞和组织巨噬细胞可以通过其模式识别受体(PRRs)直接感知组织损伤后释放的损伤相关分子模式(DAMP)，从而激活核苷酸结合的寡聚结构域、富含亮氨酸的重复序列和NLR家族含热蛋白结构域蛋白3 (NLRP3)炎性小体，引起IL-1β的快速分泌。炎症机制是紧密相连的，在最初的触发事件之后，炎症反应被几个正反馈环路增强。补体片段是一种多功能的炎症增强剂，可以进一步激活凝血级联、内皮细胞、中性粒细胞和单核/巨噬细胞。开始于心脏骤停早期代谢紊乱的氧化应激可能会因补体和DAMPs诱导的中性粒细胞和巨噬细胞呼吸爆发而进一步加重。这个反应在吞噬细胞的溶酶体中产生氧自由基，目的是消灭入侵的病原体。同时，这可能会造成无菌炎症的恶性循环。这些快速的早期事件是需要炎性细胞因子从头合成的，如巨噬细胞和内皮细胞产生的IL-6。这些由炎症细胞产生的分子一直是密集研究的目标，目的是找出对心脏骤停患者早期危险分层中有价值的标志物。
炎症反应之后是免疫抑制，它保护身体免受过多的组织损伤，但使患者容易出现感染性并发症。这种循环中白细胞对内毒素刺激的低反应性的免疫抑制表现在心脏骤停后的患者中观察到。有趣的是，在没有菌血症的情况下，复苏患者的血液中存在内毒素。这一说法表明，从缺血的胃肠道渗漏的内毒素和其他细菌成分可能是心脏骤停后炎症反应的额外驱动因素。
炎症生物标志物被认为是识别和确定心脏骤停后综合征严重程度的潜在工具。许多被研究的炎症生物标志物是可能的预后因素，因为它们可能构成临床评估患者预后的一种容易获得和重复的方法。由于院内心脏骤停(IHCA)患者停搏前感染的混杂效应，这些研究主要是在院外心脏骤停(OHCA)患者中进行的。
IL-6是炎症反应早期产生的促炎细胞因子。它能诱导发热和肝脏中急性期蛋白(如CRP和纤维蛋白原)的合成，并能将激活的辅助T淋巴细胞输导入Th17谱系，从而促进中性粒细胞介导的炎症。ICU入院时测量的IL-6值对预后有一定的预测价值。
PCT可能是预测OHCA预后的最常被研究的炎性生物标记物。PCT的分泌是由单核细胞粘附到血管内皮层诱导的，也是由实质细胞在缺血时分泌的。炎症信号如IL-6的存在，诱导PCT的产生。PCT似乎对不良结果有预测价值，特别是在稍后的时间点。在ICU入院时，PCT可预测心脏骤停患者在接下来的48小时内的血流动力不稳定性。
Presepsin(sCD14-ST)是CD-14的可溶性亚型，是识别内毒素的PRR Toll样受体-4(TLR4)的辅助受体。在炎性刺激后，CD-14在细胞表面裂解，并作为Presepsin释放到血液循环中。在我们小组进行的一项研究中，Presepsin与OHCA患者的不良预后相关，但在临床变量调整后不是一个独立的预测因子。最近，另一个研究小组报告了Presepsin的独立预测值，尽管没有对ROSC的延迟进行调整。
在心脏骤停患者中研究的其他炎症标志物包括PTX3、Sst2和经典的CRP。PTX3由树突状细胞和巨噬细胞在TLR配体结合和细胞因子刺激下产生，而sST2是一种可溶性受体，与免疫反应的减弱有关。ICU入院时PTX3和sST2的值与器官功能障碍和死亡有关，但不能表达对长期结果的预测价值。对CRP的研究产生了相互矛盾的结果。
到目前为止，很少有研究比较同一样本中几种炎症生物标志物对预测心脏骤停患者预后的作用。在对157名从心室颤动中复苏的OHCA患者的分析中，在入院时测量的生物标记物对长期结果的预测没有任何准确性(图8.1)。另一方面，在心脏骤停48小时后，PCT似乎是预测预后的最准确的生物标志物，尽管具有中等的准确性(图8.2)。然而，需要注意的是，与从非电击节律复苏的患者相比，可电击的初始节律复苏的患者预后更好，MOF更少。
Fig.8.1 心跳骤停患者入院时测定炎症标志物的准确性：157例院外心室颤动患者复苏后1年生存率的预测
Fig.8.2心脏骤停后48小时测定的炎症标志物的准确性：157例院外心室颤动患者复苏后1年生存率的预测
心脏骤停后的多器官功能衰竭是ICU中的主要问题之一，与ICU的高发病率和病死率相关。心脏骤停患者的治疗目前主要集中在神经学结果和缺血后心肌的治疗上。其他器官的功能障碍似乎会影响心脏骤停患者的康复，尽管没有受到那么多的关注。
器官衰竭评分系统，如序贯器官衰竭评估(SOFA)，已被用于评估器官功能障碍的严重程度，并为患者预后提供预测信息。在对10年期间接受治疗的近6000名心脏骤停患者的分析中，我们证明了SOFA评分和长期结果之间存在显著的关联(图8.3)。然而，SOFA评分确实包括格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分，这可能对这些患者的预后至关重要；这一事实促使人们使用颅外SOFA或EC-SOFA(不包括中枢神经系统的SOFA评分)。两项研究报告了EC-SOFA与心脏骤停患者住院和28天死亡率之间的关系。通过观察不同的分值，一项多中心数据库研究显示，ICU中OHCA和IHCA死亡者的心血管、呼吸和肾脏SOFA分值较高，但只有肾脏分值差异有统计学意义。在我们小组进行的一项大型多中心数据库研究中，EC-SOFA是一年期死亡率的独立预测因子。
Fig.8.3 2003-2013年间在芬兰接受治疗的6000名心脏骤停患者中，根据序贯器官衰竭评估(SOFA)评分的前24小时器官功能障碍与预后的关系
这些最近的研究表明，除了中枢神经系统和心血管系统之外的其他器官的功能障碍，在预测心脏骤停患者的预后时起着重要作用。这些发现也可能为在ICU环境下治疗这些患者时的新的治疗方法奠定思路。上述多中心数据库研究还确定，在ICU的评估中，最终死亡的心脏骤停患者中有16%的人神经功能相对完好。目前，许多针对心脏骤停患者预后的研究都集中在以神经康复为终点。神经恢复通常在ICU出院后很长一段时间才进行评估，死亡的患者被认为神经预后较差。基于这项多中心研究，对ICU中的心脏骤停患者进行额外的重复神经评估可能很重要，因为他们的神经恢复可能比单一的长期评估所显示的要明显。
缺血再灌注损伤产生的ROS导致线粒体功能障碍，导致细胞因子在全身释放，导致免疫系统中大量巨噬细胞、淋巴细胞和其他细胞的激活。这种由细胞因子引起的全身性炎症反应导致多器官功能障碍和多器官衰竭，微循环和内皮功能由于身体的炎症反应而受损。血管内皮细胞与IL-6、肿瘤坏死因子-α等循环炎症标志物相互作用。这种相互作用导致内皮表面细胞粘附分子上调，如P-和E-选择素，进而促进循环白细胞的粘附和迁移，并导致内皮功能改变，包括血管舒张性丧失和通透性增加。由于富含蛋白质的液体从血管中渗出，血管通透性增加导致组织水肿。在肺部，这种增加的通透性会导致间质和肺泡水肿，这两种情况都会引起呼吸窘迫。肺组织中循环吞噬细胞数量的增加会进一步损害肺泡。一些研究报道了心脏骤停后24小时内炎症标志物(如IL-6、PCT和PTX3)的大小与器官功能障碍之间的关系。在157名可电击初始节律的患者中，我们证明入院时测定的IL-6似乎是预测即将发生的器官衰竭的最准确的炎症标志物(图8.4)。
Fig.8.4 在157例院外心室颤动复苏患者中，入院时测量的不同炎症标志物预测器官衰竭(SOFA评分>9)的准确性
一些研究已经调查了患者特征和复苏因素以及炎症反应的大小之间的关系。心脏骤停后昏迷的患者与清醒患者相比，IL-6和hsCRP水平更高。在一项研究中，与可电击心律相比，不可电击节律患者的sST2和hsCRP水平明显更高。两项研究报告了PCT和PTX3水平的升高与ROSC延迟之间的关系，其中一项研究还表明CPR过程中肾上腺素的使用与PTX3、hsCRP和sST2水平的升高有关。然而，由于ROSC的时间和肾上腺素的使用是延长CPR的标志，确定上述任何一种因素对炎症反应的个体影响都是一项困难的任务。总体而言，研究这些个体因素是如何分别影响可电击心律及非可电击复苏患者的炎症反应发展的研究目前还很少。
一些研究试图通过减轻心脏骤停后的炎症反应，以减轻器官衰竭和改善患者预后。但到目前为止，证据还不确定，也没有有针对性的管理策略。目标性温度管理(TTM)通常用于心脏骤停患者，但目前最佳目标温度尚不清楚。与没有控制体温的患者相比，TTM出现在一项减轻炎症反应的小型回顾性研究中，尽管这在低温心脏骤停后的实验研究中尚未得到最终证实。在TTM试验组的一项特别后分析中，在以33℃或36℃的目标治疗的心脏骤停患者中，随着时间的推移，IL-6水平没有发现差异。在同一组进行的类似分析中，包括一小部分患者，基于目标温度是33℃还是36℃，IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10、CRP或PCT没有差异。
一项小型、随机对照预实验调查了OHCA患者使用类固醇的情况，并确定使用氢化可的松团注法注射可以降低IL-6水平，但不影响休克逆转或临床结果，这可能表明IL-6在心脏骤停患者发生的炎症反应和休克中的作用相当有限。另一种可能的干预措施可能是使用高截量透析器行静脉-静脉血液透析治疗(HC-CVVH)体外清除细胞因子，这在最近的Hyperdia试验中进行了细致的研究。在那项法国研究中，35名心跳骤停后休克的患者被随机分为接受HC-CVVH或对照组治疗48小时。有趣的是，该研究没有报告所研究的任何炎症标志物的下降；可能是大多数细胞因子的水平太低，无法通过治疗本身消除，或者干预本身是促炎的。
从理论上讲，心脏骤停后治疗的各项措施都可能影响炎症反应。据报道，极端高氧对心脏骤停患者有害，在研究中发现它与炎症反应有关。另一方面，临床研究很少；在创伤性脑损伤患者中进行的一项小型研究报告，使用70% FiO2机械通气的患者与使用40% FiO2通气的患者相比，IL-6水平没有差别。
另一种选择是使用血管收缩剂和正性肌力药物以优化血流动力学。在脓毒症患者中，Rivers等最初的目标导向治疗研究表明，通过优化循环，炎症发生了变化。虽然已经进行了一些包括心脏骤停后血液循环优化的研究，但到目前为止，没有对炎症标志物任何影响的报道。
生物标志物目前被推荐在预测算法中发挥作用。这些算法大多着眼于神经损伤的严重程度；例如，神经元特异性烯醇化酶(NSE)似乎与缺血性脑损伤的严重程度有相当好的相关性。此外，据报道S100-B蛋白在心脏骤停后的前24小时内具有预后价值。大多数分析生物标记物作为结果预测因素的研究都集中在心脏骤停后对特定标记物的独立检测。由于一些炎症标志物似乎能独立准确预测的，一个有效的方法是将一些炎症标志物纳入到生物标志物的数据库中使用。在Park等进行的一项研究中，分析了各种生物标记物，以确定多个生物标记物是否能更准确地预测OHCA患者的神经学结果。在那项研究中，NSE联合PCT似乎比单独测量NSE和PCT表现出更大的预测价值，尽管只测量NSE之间的差异在统计学上没有显著性。相反，Annborn等进行的一项研究评估了单独使用NSE时添加几个生物标记物进行预测的情况，没有发现在NSE中添加PCT后有任何明显的改善。
大量研究似乎支持心脏骤停后表现出与脓毒症相似的特征这一概念。已经研究了多个生物标记物，其中大多数表现出与器官衰竭、休克和预后严重程度之间虽小但重要的独立联系。在所研究的生物标记物中，IL-6显示出希望，并且似乎是即将发生的器官衰竭的非常早期的标记物。炎症性生物标记物可能在识别有严重循环休克特殊风险的心脏骤停患者中发挥作用。在ICU入院时从可电击的初始节律中复苏的患者中，没有任何炎症性生物标志物在单独使用时似乎可以预测长期结果。然而，在复苏后48小时检测时，PCT显示出希望。未来的研究必须集中在是否将炎症性生物标志物纳入预测算法中以及是否有价值。最后，尽管他们做出了努力，但还没有研究能够最终确定任何具体的方法来改变心脏骤停患者的炎症反应。
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东风文献速递-浙大二院急诊医学科文献解读团队
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