导读导读：在肿瘤药物早期研发阶段，往往要对多个适应证多种剂量或不同用法分阶段逐步进行探讨。在试验实施过程中，当某试验组疗效未达到预期效果时，申办者希望尽可能早地终止该试验组的研究，避免更多的受试者接受无效的治疗，也避免更多的投人。多阶段不设同期对照的单组试验设计( single- arm design)又称单臂试验设计，是可供选择的方法之一，简称为多阶段设计(multi-stage design)。
单组二阶段设计是最常用的一种多阶段设计方法。常用于初步评价某试验药物是否达到预先设定的有效标准，在试验进程中一旦发现试验药物疗效没有达到设定的有效标准，即可早期终止试验，目的是早期淘汰无效剂量，筛选合适的适应证，探讨适宜的用法用量，以便于决定下一步的研发计划，缩短研发周期。今天，笔者就不久前负责的一个肿瘤临床试验项目的单组二阶段设计与大家进行分享。考虑到保密性问题，不便于提及具体的药物名称，后面将以“复方胶囊”代替具体药物名称。
该试验目的是初步探索复方胶囊增加乳腺癌适应症的有效率及安全性评价。简而言之，就是试下水，初步纳入少量受试者看看这个药物对增加的适应症有效性如何。这样既有利于保护受试者（假如该药物效果不佳，纳入大量受试者是对受试者的一种伤害），又有利于申办方做出科学的决策。
1、研究设计方法
该研究的最终目的是为了增加适应症。由于药物临床试验投入非常大，申办方为了避免无谓的投入，前期需要探索复方胶囊的有效性，如果有效性达到了预期效果，后续研究继续开展，如果达不到预期效果，及时刹车，停止增加适应症的计划。因此，鉴于上述原因，该研究考虑为单组无对照二阶段临床试验设计。
2、评价指标
该试验有效性指标：1、客观缓解率（ORR）肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，治疗结束时评价；2、疾病控制率（DCR）经治疗后获得缓解(PR+CR)和病变稳定(SD)的病例数占可评价例数的百分比，治疗结束时评价；3、生活质量量表(QLQ-C30)治疗前、治疗结束时进行评价。
主要终点指标是实体瘤疗效评价( RECIST)标准定义的客观缓解率(ORR)。
3、样本量估计
采用Simon最优化设计（optimal design）的二阶段设计。零假设为客观缓解率(ORR0)≤10％，备择假设为ORR1≥30％，设Ⅰ类错误的概率为：=0.10，Ⅱ类错误的概率为:=0.10。根据上述参数估计第一阶段的病例数为18，若受试者中≥2例缓解，则进入第二阶段；再増加8例受试者，共26例。需要提醒大家，当对试验药物信心不足时，希望早点终止试验，建议最好选择最优化设计。
样本量估计可直接根据确定的参数在Simon二阶段设计的样本量及临界值表进行查询（参考陈峰、夏结来编写的临床试验统计学）。表1是常见单组二阶段临床试验设计不同取值范围下的样本量估计。
表1 不同参数取值下的样本量
Ⅰ类错误概率
Ⅱ类错误概率
ORR0
ORR1
r1/n1
r2/N
样本量
0.05
0.10
0.05
0.20
1/21
4/41
41
0.05
0.25
1/9
3/30
30
0.1
0.25
3/28
9/57
57
0.1
0.30
2/18
6/35
35
0.1
0.35
1/11
5/27
27
0.10
0.10
0.05
0.20
0/12
3/37
37
0.05
0.25
0/9
2/24
24
0.1
0.25
2/21
7/50
50
0.1
0.30
2/18
4/26
26
0.1
0.35
1/11
3/19
19
4、示意图
在工作中进行单组二阶段临床试验设计时，建议最好在临床试验方案中做一个示意图，以便与研究者进行沟通解释，以及在伦理审查时更好的展示给伦理委员会委员。
单组二阶段临床试验设计示意图
注：α=0.10，β=0.10，ORR0≤10％，ORR1≥30％，估算得到样本量N=26，其中第一阶段N1=18，第二阶段N2=8。
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新型冠状病毒肺炎(COVID-19)临床研究项目分析临床试验系列02：药物临床试验分期知多少？临床试验系列01：多种“抗毒特效药”均在临床试验，您知道什么是临床试验吗？------------------------------
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