Neuron：治疗应激性精神疾病的新靶点研究

已有研究发现mGlu₅受体的激活促进小鼠从基底外侧杏仁核(BLA)到表达生长抑素的中间神经元(SST-INs)的突触长期电位增强(LTP)，在急性抑制应激中被招募，诱导SST-INs内的细胞内钙动员，并增强SST-INs的突触后强度。

近期，发表在Neuron上题为“Acute restraint stress redirects prefrontal cortex circuit function through mGlu₅ receptor plasticity on somatostatin-expressing interneurons”的文章，证实SST表达细胞中mGlu₅受体功能对抑制应激诱导的PFC生理和相关行为的改变所必需，并表明SST-IN微电路可能是治疗应激性精神疾病的靶点。

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mGlu₅代谢性谷氨酸受体

促进PFC SST-INs上的LTP

使小鼠在SST-INs中表达tdTomato荧光蛋白，用mGlu_1/5激动剂二羟基苯基甘氨酸(DHPG)诱发兴奋性突触后电流(EPSC)的LTP。发现LTP持续存在于选择性mGlu₁阴性变位调节剂(NAM)VU0469650中，但被mGlu₅ NAM MTEP阻断，表明mGlu₅受体在调节SST-IN LTP发挥关键和特异作用（图1）。

图1：mGlu5代谢性谷氨酸受体促进PFC SST-INs上的LTP

mGlu₅受体激活

增强BLA-皮层前馈抑制

通过AAV将ChR2表达到BLA或MDT，后进行急性切片制备和SST-INs全细胞记录。发现BLA和MDT突触与SST-INs的结合在AMPA受体的化学测定有差异。后对PFC锥体细胞全细胞记录，发现BLA和MDT刺激诱发SST-INs中的动作电位和锥体细胞中的抑制性突触后电流(IPSCs)。

表明SST-INs上mGlu₅受体的激活可能局部调整PFC微电路，使其倾向于BLA驱动的前馈抑制（图2）。

图2：mGlu₅受体激活增强BLA-皮层前馈抑制

约束应力增强BLA到

PFC SST-INs的兴奋性驱动

研究发现SST-INs上的兴奋性突触驱动在约束应力后强度迅速增加，表现更大的自发兴奋性突触后电流频率和振幅。另外，抑制应力增强BLA突触到PFC SST-INs的兴奋性驱动(图3)。

图3：约束应力增加BLA输入到SST-INs的突触后强度

BLA输入将SST-INs用于

分流MDT-PFC传递

用双视蛋白方法，通过在BLA中表达蛋白crimson，在MDT中表达ChR2。从第1层诱发的EPSCs中发现，之前刺激BLA末端会在短潜伏期减弱MDT op-EPSCs。

BLA-MDT异突触抑制有特异方向性，而GABA_A受体激动作用可通过分流抑制去减弱MDT-EPSCs。此外，局部用picrotoxin可消除BLA-MDT的断突触抑制（图4）。

图4：BLA输入将SST-INs用于分流MDT-PFC传递

约束应力增强BLA-PFC前馈抑制

分离PFC锥体细胞上的抑制突触，约束应激增加对锥体细胞的抑制性张力。与对照组比，应激小鼠的锥体细胞显示更高BLA I/E比值。另外，约束应力通过皮层下传入PFC的前馈抑制差异增强。

通过分离从SST-INs到锥体细胞的单突触传递，约束应激不影响SST op-IPSCs或PPR，而选择性增加BLA-PFC前馈抑制(图5)。

图5：约束应力增强BLA-PFC前馈抑制

SST-INs中mGlu₅受体的遗传

消融消除应激诱导的PFC生理适应

通过cre介导的Grm5重组，培育小鼠选择性切除SST-INs上的mGlu₅受体，后用全细胞电生理学测试突触后受体介导SST-INs的LTP，发现mGlu₅受体信号通路的选择性改变。

另外，与SST-mGlu₅^-/-小鼠比，WT小鼠抑制应激能迅速增加自发sIPSC频率。钙动员允许随后的mGlu₅受体可塑性和PFC微电路功能的改变，可知SST-IN mGlu₅受体信号可能介导抑制应激后的行为适应（图6）。

图6：SST-INs中mGlu5受体的遗传消融消除应激诱导的PFC生理适应

SST-mGlu₅-^ST小鼠在与应激暴露相关的

学习和记忆中表现特定改变

研究证实SST-IN mGlu₅受体信号对传递约束应激后的生理适应很重要，应激诱导的SST-IN mGlu₅受体的可塑性可能不影响动机回路和/或觅食行为。

另外，PFC的SST-IN活动对于厌恶刺激的应激条件下的联想学习所必需。SST-mGlu₅^-/-小鼠表现不同的联想学习障碍，或表现与厌恶刺激相关的选择性学习障碍（图7）。

图7：SST-mGlu₅-^ST小鼠表现特定的认知行为改变

展 望

应激诱导的SST-IN功能增强可能会抑制PFC锥体细胞的钙动员和长期可塑性，锥体细胞上的SST-IN突触富含a5的GABA_A受体，可抑制NMDA受体功能、动作电位反向传播和峰值时间依赖的可塑性。

因此，未来研究将从基础神经生物学的角度探讨SST-IN在多应激模型中的适应，并为开发GABA_B受体、mGlu₅等受体的调节剂为精神疾病的治疗提供信息。

参考文献

Joffe ME, Maksymetz J, Luschinger JR, Dogra S, Ferranti AS, Luessen DJ, Gallinger IM, Xiang Z, Branthwaite H, Melugin PR, Williford KM, Centanni SW, Shields BC, Lindsley CW, Calipari ES, Siciliano CA, Niswender CM, Tadross MR, Winder DG, Conn PJ. Acute restraint stress redirects prefrontal cortex circuit function through mGlu5 receptor plasticity on somatostatin-expressing interneurons. Neuron. 2022 Jan 13:S0896-6273(21)01044-8. doi: 10.1016/j.neuron.2021.12.027. Epub ahead of print. PMID: 35045338.

编译作者：臻至秦（brainnews创作团队）