BBI：肝X受体通过调节海马脑区小胶质细胞和突触可塑性来预防情绪和认知功能障碍

抑郁症是一种长期持续的情绪障碍，神经炎症的调节机制被认为在抑郁症的生理病理机制中发挥着重要作用。

前期研究表明，肝脏X受体(liver X receptor, LXRs)可调节小胶质细胞的激活和神经炎症。然而，LXRs在抑郁症中的作用仍有待充分了解。

2021年3月2日，南开大学生命科学学院暨生物活性材料教育部重点实验室发表了一篇文章，作者假设应激损害了LXRs的功能，并在慢性不可预测轻度应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)模型中使用LXRs激动剂GW3965，发现其可通过抑制神经炎症发挥潜在的抗抑郁作用，并且采用电生理记录和高尔基染色法检测齿状回突触可塑性，用免疫印迹和免疫荧光法检测了突触和神经炎症相关蛋白的表达。

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1.GW3965预防CUMS诱发的

抑郁焦虑样行为和认知障碍

作者首先在CUMS动物模型中检测了LXRs激动剂GW3965对抑郁样行为的影响。采用记录体重、蔗糖偏好（sucrose preference test，SPT）、悬尾（tail suspension test，TST）法测定小鼠抑郁样行为，发现GW3965可阻止CUMS模型诱导的抑郁样行为。

通过水迷宫行为（Morris water maze，MWM）检测观察CUMS和GW3965对小鼠空间学习记忆的影响，发现GW3965可预防CUMS诱导的认知障碍。

 图1 GW3965防止CUMS诱导的行为改变

2.GW3965预防CUMS诱发的突触损伤

和LXR免疫含量的降低

接下来，作者进行了电生理记录和高尔基体染色试验以评估CUMS和GW3965对突触可塑性的影响。

在电生理试验中，研究人员在DG中记录了20min的基础兴奋性突触后场电位(field excitatory postsynaptic potential，fEPSPs)，并用脉冲刺激(theta-burst stimulation，TBS)刺激诱发长时程增强作用（long term potentiation，LTP），记录时间为1h。发现四周的CUMS造模显著降低了DG区fEPSPs的平均斜率，而GW3965预防了CUMS诱导的LTP损伤。

高尔基体染色试验中，四周CUMS造模显著减少了树突棘的数量，而GW3965治疗对CUMS诱导的树突棘数量减少有明显的抑制作用。与此同时，CUMS造模四周显著降低了SYP和PSD95（两类突触蛋白）的水平。有趣的是，GW3965显著阻止了CUMS诱导的突触蛋白水平的下降。与前类似，4周CUMS同样显著降低了LXR-β水平，而GW3965的治疗可以显著提高了LXR-β蛋白表达水平。

图2 GW3965减轻CUMS诱导的突触可塑性损伤，并导致LXR-β蛋白含量的降低

3.GW3965阻止CUMS诱导的小胶质细胞M1极化和海马中炎症标志物免疫含量的增加

为了研究LXRS激活对小胶质细胞的影响，作者对小胶质细胞特异性标记物Iba-1和M1型极化的小胶质细胞标记物CD86进行了免疫荧光标记。可以发现CUMS增加了小胶质细胞的数量，并促进了小胶质细胞的激活，其特征是观察到形态的肥大、缩短和增厚。

此外，CUMS后小胶质细胞中CD86的表达上调。而CUMS+GW3965组小胶质细胞伸长，且CD86表达低于CUMS组。又因为NF-κB通路的激活与炎症反应密切相关，且在小胶质细胞M1型极化中起重要作用。所以作者检测了海马组织中P65和P-P65 (Ser536)的免疫活性，得出CUMS四周显著促进了P65的磷酸化，而GW3965有效阻止了CUMS诱导的P-P65/P65蛋白含量的升高。

接下来，作者测定了NF-κB相关炎症介质的免疫活性，四周CUMS显著增加了iNOS、COX2、TNF-ɑ和IL-6水平，然而GW3965可防止炎症标志物水平的升高。

 图3 LXRs激动剂GW3965可防止CUMS诱导的小胶质M1型极化和海马炎症标志物含

4.LXRs拮抗剂GSK2033

在CUMS模型中阻断GW3965的作用

为了进一步证实GW3965的抗抑郁作用是通过激活LXRs产生的，作者在CUMS模型中使用了LXRs拮抗剂GSK2033。GSK2033在行为测试中明显拮抗了GW3965的抗抑郁类作用。且GSK2033的使用降低了CUMS+GW3965组LXR-β、PSD95和SYP的蛋白水平，增加了炎症标志物的表达，且促进小胶质细胞M1型极化。

图4 LXRs拮抗剂GSK2033在CUMS模型中阻断了GW3965的作用

以上结果提示GW3965可能通过抑制小胶质细胞M1型极化和神经炎症发挥抗抑郁作用。为了进一步证实GW3965的抗抑郁作用与抑郁炎症有关，作者进一步建立了炎症相关抑郁模型，即LPS模型来验证GW3965的作用。发现，激活LXRs也可防止LPS诱导的抑郁样行为的产生。

在分子层面上，LXRs的激活也可减轻LPS诱导的海马小胶质M1型极化和神经炎症反应发生，并减轻LPS诱导的氧化应激和突触可塑性损伤。

结 论

在本研究中，研究团队发现GW3965是一种特异性LXRs激动剂，可预防CUMS或LPS引起的情绪变化和认知障碍。GW3965通过抑制炎症反应和小胶质细胞的激活改善海马突触可塑性受损。NF-κB信号通路可能在GW3965的抗抑郁作用中发挥重要作用。

本项研究结果表明，LXRs可能是调节抑郁症炎症通路的功能靶点，LXRs激动剂或可作为一种新的抑郁症治疗靶点。

参考文献

Xu X, Xiao X, Yan Y, Zhang T. Activation of liver X receptors prevents emotional and cognitive dysfunction by suppressing microglial M1-polarization and restoring synaptic plasticity in the hippocampus of mice. Brain Behav Immun. 2021 Mar 2:S0889-1591(21)00091-X. 

doi: 10.1016/j.bbi.2021.02.026. Epub ahead of print. PMID: 33662504.

编译作者：Sheena（brainnews创作团队）

校审：VAN（brainnews编辑部）