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屠呦呦资料整理

春草鹿呦呦

颁奖:

青蒿一握,水二升,浸渍了千多年,直到你出现。为了一个使命,执着于千百次实验。萃取出古老文化的精华,深深植入当代世界,帮人类渡过一劫。呦呦鹿鸣,食野之蒿。今有嘉宾,德音孔昭。

青蒿史前:

1930年,宁波市开明街508号的屠家中孩子的哭声,使父亲屠濂规沉浸在幸福之中。他随口吟诵出《诗经》中著名的诗句:“呦呦鹿鸣,食野之蒿”。父亲吟诵完,又对仗了一句:“蒿草青青,报之春晖”,这两句使屠呦呦就此与青蒿结下了不解之缘。

1935年,5岁的屠呦呦被父母送入幼儿园,一年后,进入宁波私立崇德小学初小,成为一名小学生。 11岁起就读于宁波私立鄮西小学高小,13岁起就读于宁波私立器贞中学初中,15岁起就读于宁波私立甬江女中初中。

1946年,16岁的屠呦呦染上了肺结核,被迫终止了学业。经过两年多的治疗调理,屠呦呦得以好转并继续学业。这段患肺结核的经历,在屠呦呦看来,正是自己对医药学产生兴趣的起源。她后来回忆说:“医药的作用很神奇,我当时就想,如果我学会了,不仅可以让自己远离病痛,还可以救治更多人,何乐而不为呢?”一代药学家的原始起点,就是来自于这种治己救人的朴素愿望。

1948年,休学两年病情好转后,18岁的屠呦呦开始进入宁波私立效实中学高中

1951年,新中国诞生的第三年,屠呦呦考取了北京大学医学院药学系,开始了她中药生涯的摸索。

1955年,屠呦呦大学毕业,被分配到中医研究院中药研究所工作。

1959年,屠呦呦成为西医离职学习中医班第三期学员,开始系统地学习中医药知识。对于屠呦呦而言,这也为她之后在中医药中寻得灵感,继而发现青蒿素埋下了伏笔。在持续两年半的脱产学习中,对药材的品种真伪和道地质量以及炮制技术有了感性认识。

青蒿史中:

20世纪60年代初,全球疟疾疫情难以控制。此时,正值美越交战,两军深受疟疾之苦,拥有抗疟特效药成为决定两军胜负的重要因素。当时,中美两国都在开展抗疟研究,美方筛选了近30万种化合物却没有收获丝毫进展。

1964年,中国亦应越南政府之恳求,在军内开展抗疟研究。

1967年,中国专门成立了代号为“523”办公室,组织全国七大省市、数十家单位共同攻关,筛选化合物、中草药共计四万多种。但各方均无突破。

1969年,时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组长的身份,开始了征服疟疾的艰难历程。时值文革,一切科研工作已全部停顿,屠教授首先从系统收集整理历代医籍、本草入手,请教名老中医(如蒲辅周、岳美中等,均推荐过很多良方),用三个月时间在汇集了包括植物、动物、矿物等内服、外用方药2000余种,并整理出以640余个方药为主的《抗疟单验方集》。

1969年4月,《抗疟单验方集》油印成册,并呈送“523”办公室转给承担任务的七大省、市研究单位,以解各地无药入手的局面。与此同时,屠呦呦组长亲自动手,提取制备了几十种中药提取物样品,送到合作单位(军科院)进行筛选。

1969年7月,赴海南现场进行体验生活,验证胡椒提取物(原虫抑制率达84%),结果其退热较好,但抑杀疟原虫不理想。

1971年5月,在广州召开全国“523”大会,明确由三部(卫生部、总后卫生部和化工部)一院(中国科学院)领导,周总理致电鼓劲。卫生部列为领导单位后,中医研究院作为主要承担单位,以“中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高”的指示为动力,认真学习、深入领会,激发了研究院科学家们战胜疟疾的万丈豪情。

1971年7月,中药所首次成立了4人小组,建立了动物模型,对已显示较高药效的中药进行复筛。其中,青蒿有过68%抑制疟原虫的结果,但复筛时只显示40%的抑制率。并继续筛选了100多个样品,但仍无满意之结果。因为屠呦呦对中医药知识有过系统的学习,她相信中国医药学是一个伟大的宝库,于是,又重新对中医药文献进行学习和研究。在看到葛洪的《肘后备急方》“青蒿一握,水一升渍,绞取汁,尽服之”的记载后,屠呦呦千想万思:“传统中药都是汤药,为什么非要绞汁?”“热不稳定吗?”。于是,改用低沸点有机溶剂低温提取。果然,用乙醚提取的青蒿素药效明显提高,但动物试验结果显示其有毒性,屠呦呦课题组又利用2%的氢氧化钠溶液将乙醚浓缩液分离,得到中性和酸性两部分。又分别针对中性部分和酸性部分进行实验。实验结果显示:酸性部分无效且毒性大,中性部分才是真正有效的部分。

1971年10月,屠呦呦带领课题组在实验室紧张忙碌着。在190次的失败后,大家再一次严格按照流程进行着筛选。10月4日,一双双眼睛,都紧张地盯着191号青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果。对疟原虫的抑制率达到了100%!那是一种黑色、膏状的提取物,离最终的青蒿素晶体尚有一段距离,但确定无疑的是:打开最后宝藏的钥匙找到了。

1972年,在进行临床前试验时,出现了问题,在个别动物的病理切片中,发现了疑似的毒副作用。为了让191号青蒿乙醚中性提取物尽快应用于临床试验,屠呦呦向领导提交了志愿试药报告,“我是组长,我有责任第一个试药!”

1972年7月,屠呦呦等三名科研人员一起住进了北京东直门医院,成为首批人体试毒的“小白鼠”。他们在医院严密监控下进行了一周的试药观察,未发现该提取物对人体有明显毒副作用。 为了充分验证醚中干提取物的安全性,科研团队又在中药所内补充5例增大剂量的人体试服,结果受试者均情况良好。

1972年8-10月,屠呦呦亲自携药赶赴海南昌江疟区,亲自给病人喂药,以确保用药剂量,并守在床边观察病情,测体温,详细了解血片检查后的疟原虫数量变化等情况。最终,在海南,屠呦呦完成了21例临床抗疟疗效观察任务, 临床结果令人满意,间日疟平均退热时间19小时,恶性疟平均退热时间36小时,疟原虫全部转阴。

1972年11月,屠呦呦课题组成为第一个在国际上得到青蒿素结晶的团队,这一天也被认定为青蒿素的诞生之日。

1972年12月,鼠疟试验发现,分离得到的晶体有显效(曾称为青蒿针晶II等,后定名为青蒿素),小鼠口饲50毫克每公斤体重可使疟原虫转阴。 这是首次以药效证实,从青蒿中获得的单一化合物,具有抗疟活性。

1973年,进行了青蒿素的一系列安全性试验研究,未发现明显毒副作用。这次也同样做了健康人的人体试验,结果未见明显毒副作用。青蒿素的动物及人体的安全性试验已经通过,意味着新一代抗疟药即将诞生。

1975年底,X射线衍射方法确定了青蒿素的三维立体结构。

1977年,青蒿素结构首次公开发表。经卫生部同意,以青蒿素结构研究协作组的名义在《科学通报》上公开发表。此后,屠呦呦团队又在《化学学报》、《中药通报》、《药学学报》、Planta Medica、Nature Medicine等刊物上介绍了青蒿素的研究。

青蒿史后:

1970年,屠呦呦团队研究清楚了青蒿素的抗疟功效及化学本质,但我国首部专利法于1984年3月12日才出台,当时也没有想过申请国外专利。

1973年9月,屠呦呦在青蒿素的衍生物实验中发现,青蒿素经硼氢化钠还原,生成双氢青蒿素。该衍生物对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%。国家药品监督管理局《药物临床试验批件》显示,由屠呦呦团队所在的中国中医科学院中药研究所提交的“双氢青蒿素片剂治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应症临床试验”申请已获批准。临床试验一期于2018年5月正式启动,设计样本共120例,由北京协和医院、北京大学第一医院等全国15家牵头单位共同参与开展。试验顺利的话,预计新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后正式获批上市。这是继她发现的青蒿素可用于治疗疟疾的药物,挽救了全球数百万人的生命之后的又一个伟大的发现。

1977年,《科学通报》发表青蒿素研究论文,青蒿素的结构完全公诸于世,按照国际惯例,如此重要的药物化学结构应该先申请专利、再发表论文。因此,从此我们又失去了青蒿素的知识产权。

1978年,523项目的科研成果被认定为是我国科技工作者集体的荣誉,6家发明单位各有各的发明创造”而只字未提发现者屠呦呦。

1982年10月,在全国科学技术奖励大会上,屠呦呦以抗疟新药——青蒿素第一发明单位第一发明人的身份,领取证书奖章。卫生部颁发的青蒿素《新药证书》。

1992年7月,卫生部颁发的双氢青蒿素片《新药证书》。

1992年12月,双氢青蒿素及其片剂被评为全国十大科技成就。

1996年6月,屠呦呦收到了一封来自求是科技基金会的邀请函,基金会将屠呦呦列为1996年度求是科技基金会“杰出科技成就集体奖—青蒿素奖”十位得奖人之一,并拟请她为主讲人,但在这演讲中出了问题,现场有一位科学家起来指责道:“青蒿素是你们先搞出来的吗?现在‘523’办的领导都在这里……”

2003 年,泰国玛希隆医学奖一事上,由于中国科技部部分委员干预,本该出席领奖的屠呦呦,由国家科技奖励办主任代替,谢词也代致。

2005年10月,中科院7名院士联名致信中国科学院,呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究。

2011年9月,拉斯克奖的获奖名单揭晓,屠呦呦获得临床医学奖,获奖理由是因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。

2015年10月5日,在拿下“诺奖风向标”拉斯克奖四年后,屠呦呦真正成为了诺贝尔奖获得者。瑞典卡罗林斯卡学院在这一天宣布,将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦以及爱尔兰科学家威廉姆·坎贝尔和日本科学家大村智,表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。

有感而发:

1.如果说屠呦呦的名字注定和今后的青蒿素有关系,那么也是一个巧合,所谓的结缘不过是有神论的见风使舵。之所以能联系上青蒿素,还是起因于她制药救人的想法。这是很值得科学家在确立科研道路时思考的,无论任何研究,都应以人为本,造福人类,服务社会。包括后来科研生活中,屠呦呦为了使青蒿素尽快在患者中使用,以身试药,这种为科学为人类献身的精神很值得当代科研人员学习。如果做不到这么绝对,但为科研倾心尽力的要求应该要做到。

2.在发现青蒿素之前,屠呦呦团队系统收集整理历代医籍、本草,请教名老中医,用三个月时间在汇集了包括植物、动物、矿物等内服、外用方药2000余种,并整理出以640余个方药为主的《抗疟单验方集》,并呈送“523”办公室转给承担任务的七大省、市研究单位,以解各地无药入手的局面。从这里可以看出,科研道路并不是一路坦途,需要我们潜心静气,认真踏实地收集信息,寻找到启发思路的闪光点,并专研进去。将整理的方药转给其他研究单位,可以看出屠呦呦科学共享的无私精神,给在同一前线奋斗科研人员研究方向,合力加快解决疟疾难题,以大局为重,以人类健康为首。

3.蒿类药材,茎多叶少,茎杆无效(不含青蒿素),且品种繁多(只有青蒿含青蒿素,其它品种不含),在大海捞针、盲人摸象的筛选研究中,在无效-有效-无效、失望-绝望-希望的痛苦煎熬中,屠呦呦都夜以继日地拼搏。一直在反复检验青蒿,最后发现了青蒿素。波普尔在《科学发现的逻辑》一书中,提出了不同于经验主义和理性主义的观点,形成了自己的证伪主义理论。他认为,科学发现既不是像经验主义所说的那样,先收集大量观察或经验资料,然后通过归纳法上升为定律和理论,也不是像理性主义所说的那样,从某些先验真理出发通过演绎方法进行推导。科学发现的过程实际上遵循“猜测与反驳”的模式。对波普尔来说,科学研究不是始于观察,更不是始于某些先验真理,而是始于问题。科学问题是由于在此之前的理论知识或实践知识不完备带来的。为了回答这个问题,科学家通过猜测提出一些假说。当然不是任何假说都是科学的假说,只有原则上有可能被经验证明是假的(证伪)的假说才是科学的假说。接下来,科学家会检验这些假说,看这些假说是否的确是假的。如果这些假说在检验过程中的确证明是假的,科学家会提出新的假说来。通过不断地猜测,又不断地对猜测进行反驳,科学家推动着科学的进步。

从波普尔的猜测与反驳模式,我们或许能更好地理解青蒿素发现的关键之处。如何寻找治疗疟疾的有效方法,这个科学问题是由于当时的社会需要才被聚焦在中国科学家的视野中的。屠呦呦的独特作用在于,面对这个问题,恰好是她提出了后来表明是有效的猜测。当时,523项目提出的方向很多,屠呦呦先生负责中草药筛选,如果她对选定的中药材一个一个试验并观察最终的结果,她就一定会公平地对待每一种中药材。因此,她会像放弃胡椒一样,同样放弃青蒿,因为它们的初提物效果都不尽如人意。如果是这样的话,面对几万种中药材,也许到今天都发现不了青蒿素。但屠呦呦先生在研究的某一个阶段开始反思,反思的动力也许来自失败,也许来自责任心,也许来自组织。但就在这时,屠呦呦无意识地来到了所有科学家都要面对的做出“假说”的时刻。不管是灵感还是直觉,古史记载中的寥寥数语启发了她,让她实际上提出了“使用低温提取方法可以提取青蒿内的有效物质”的假说,也正是在这一刻,她实现了创造性思维的惊人一跃。

屠呦呦的独特作用还在于,接下来想方设法来检验这个假说。这个检验过程与经验主义主张的经验过程也有些不一样,此刻的“检验”会被设计得更加丰富和精巧,更加有偏爱,以期便于观察、排斥和接受。这就是为什么检验青蒿的过程会变得如此多样,比如,设计实验区分青蒿的根、茎、叶等不同部位,还要考虑青蒿的不同收割期;除了乙醚外,还会利用更多的低沸点溶剂;很多有悖预期的否定答案因此变成研究的驱动力,而不会令人沮丧。

青蒿素的发现经过了很多次从猜测假说到检验假说的循环反复。这一过程起起伏伏、曲曲折折,需要各种各样的力量共同推动。组织或机构的作用是其中一个助力,比如推动反思;古今科学资源或中医药资源也是科学发现的助力,比如推动形成假设;研究团队也是科学发现的助力,比如检验和试错过程。但这一过程离不开一个主导性的动力,它来自于做出独创性发现的科学家本人,因为不管是提出假说还是检验假说,都没有机械的程序,而是与科学家个人的心智特质有明显的关系。人们常说,离开谁地球都会转动。但在科学上,如果没有牛顿、达尔文、爱因斯坦,一部科学史是很难想象的。在我看来,青蒿素发现的核心动力,主要涉及屠呦呦先生强烈的意愿、适时的反思、合理的假设、精巧的检验,这些心智要素的强弱和科学家本人有很大的关联。

4.青蒿素的专利故事说明,做出重大发明后要掌握国际专利需要做到三点:首先要有专利意识,其次要了解国际规则,然后还要能够持续研发以不断更新专利。鉴于青蒿素的市场困境,2005年10月,中科院7名院士联名致信中国科学院,呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究。他们认为,中国企业参与国际青蒿素类药物的竞争,唯一的办法是创新技术,希望通过申请专利保护我国的知识产权,保障我国在国际市场上的优势,争取与国际制药企业同台竞争的地位。他们呼吁“加强发展中药青蒿、青蒿素及其衍生物的科学技术研究,使其在资源、化学、新用途和复方抗疟药等方面不断创新以继续保持国际领先地位,并推进青蒿素类药科技成果的产业化、国际化发展,使青蒿素产品在较短时间里争回我国青蒿素在国际市场应有的地位,为发展中医药事业作出贡献”。

    5.在科技成果中,处理个人和集体荣誉时,无数人纠结于这样一个“悖论”:一边是这样重大的成果往往是一个团队合作的产物,是集体贡献;一边则是重大的国际科技奖项一般都是颁给个人。

对屠呦呦争议折射出了中西方评奖文化冲突,其背后,则是我们长期以来对科学家个体原创思想的忽视,而这恰恰是科学创新的本源。我们的传统是讲集体主义,西方是突出个体。我们的传统是讲集体主义,特别是在计划经济体制下,强调的是集体而不是个人,‘成绩是大家的,功劳是集体的’,至今,国内科技评奖依然主要是奖励项目,科学家的名字多是以一个集体的形式呈现。西方的科学传统恰恰与此相反:大多奖项都是突出个体,科学奖励源于对科学发现优先权的承认,这是来自于科学追求独创性的内在逻辑。首先就是奖励“优先权”:即关注在重大的科技成果中,谁第一个提出思想或者方法路径。屠呦呦第一个把青蒿素引入“523”项目组,第一个提到100%活性,第一个做临床试验,而这三点中的任意一点,都足以让屠呦呦获奖。

    事实上,获奖引发争议不仅仅出现在中国,这种状态在全球科学界很正常,诺贝尔奖的奖励中也同样出现过不少争议。不过可以肯定的是多奖励个人才是国家创新的源泉。对于个人获奖,一个普遍的忧虑是,太强调个人会导致科学界在研究中不合作不共享?西方科学界打破这一“怪圈”的秘密就在于:研究中每个人的贡献都得到了承认和回报,比如他们的工作在晋级和薪酬有体现,而相关论文也同样被接受。应该建立制度化的规则来认定谁占有“优先权”,对于谁占有优先权的确认,在国际上有通行的标准,比如奖励需要科学共同体来认可,发表论文的通过论文引证就可以追溯;或者在学术会议上谈论一个思想或者技术路径,都有严密的记录可以查阅。

    我认为,科学研究必须承认和奖励提出原创思想的科学家,多一些奖励个人的,这才是国家创新的源泉,关键是设定合理规则选出让人信服的那一个。

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