显著延长患者生存期，乳腺癌"救命药"是怎么炼成的？
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌最具侵袭性的一种，进展快、预后不太理想。在HER2靶向药物及ADC药物还未问世之前，HER2阳性的乳腺癌患者是如何治疗？是化疗化疗再化疗。凡是进行过化疗的患者都知道，化疗是多么折磨人的一种治疗手段，若说治疗痛苦暂且能忍，但单纯地使用化疗，有约50%的患者会在10年内复发[1]；有临床记录表明，HER2阳性乳腺癌患者常规治疗后的生存率较HER2阴性乳腺癌患者低将近一半。抗HER2靶向药物的出现无疑是给HER2阳性乳腺癌患者带来了新的生存希望。1979年，科学家在小鼠的体内的肿瘤细胞中分离出一种致癌基因，并将其命名为neu基因。[2]后来，科学家发现，neu和早先发现的病毒ERBB2基因的结构相似，是ERBB2在哺乳动物中的“版本”，因此，neu又有了别名ErbB-2。而ERBB2在人类中编码的蛋白又和人表皮生长因子受体结构相似，所以，neu又有了第三个名字——HER2[3]。加州大学洛杉矶分校的Dennis Slamon博士联手德克萨斯州立大学圣安东尼奥分校的Bill McGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现：有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达，这部分乳腺癌患者的每个癌细胞上有高达200万个HER2，是正常细胞的100倍。过多HER2的存在让癌细胞成为计划生育的漏网之鱼，使癌细胞疯狂地增殖，HER2阳性的乳腺癌患者也因此具有更低的生存率和更快的复发[4]。癌细胞与正常细胞的每个不同之处都将成为科学家们攻克癌症的突破口。于是乎，HER2靶点被寄予了厚望。1990年，第一支抗HER2药物“赫赛汀”诞生并被注入小鼠的体内，其不辱使命，小鼠体内的肿瘤缩小了。这一结果无疑是鼓舞了科学家们，于是，他们趁热打铁开启了人体实验。自此，赫赛汀开始了它在HER2阳性乳腺癌一线靶向用药的传奇一生。赫赛汀的诞生给了HER2阳性乳腺癌患者希望，但有部分患者开始出现耐药、复发的现象，仅靠赫赛汀单药就想拯救所有HER2阳性的乳腺癌患者实属是天方夜谭了。于是科学家们不得不将新药的研发提上日程。之后终于等来了以奈拉替尼为代表的小分子TKI靶向药横空出世，进一步解决赫赛汀耐药这一棘手的问题。遗憾的是，依然有部分患者疾病发生进展，亟需新的治疗方案。科学家们将目光重新放回赫赛汀身上，是不是可以在其身上做些改造，让其变得完美起来呢？在2013年，ADC药物T-DM1横空出世，它是赫赛汀的升级版，将曲妥珠单抗和小分子细胞毒药物DM1集于一身，强强联合，能够特异性地是被HER2阳性表达的肿瘤细胞，并将细胞毒药物在肿瘤细胞内释放，精准而又威力巨大。ADC药物的诞生将乳腺癌的靶向药物研究又推上一个新的台阶。但，这一新型药物仍存在不足，就药物特性而言，T-DM1的连接子不可裂解，需要溶酶体将整个单抗水解后才能释放DM1小分子，即小分子毒素释放效率相对较低，而且小分子毒素进入细胞杀伤肿瘤细胞以后，其穿越细胞膜的能力差，不能杀伤周围的细胞，没有旁杀伤效应，因此T-DM1更适合HER2表达比较均一或高表达的肿瘤。于是，科学家们尝试着将T-DM1上的细胞毒药物改成DXd，并对连接子进行一系列优化之后，终于研发出符合预期，对HER2表达低表达仍有疗效的ADC药物——DS-8201。DS-8201是新一代的ADC药物，其具有以往ADC药物所不具有的优势。DS-8201是一种HER2抗体+DXd组成的偶联药物。DXd不仅具有高度的抗癌活性，且有着更好的安全性和溶解性，能够诱导旁观者杀伤效应来杀死邻近的癌细胞，达到一石多鸟的效果，这也就达到了对HER2低表达的肿瘤细胞也有杀伤作用的目的。不仅如此，其还不与紫杉醇等微管蛋白抑制剂的交叉耐药，DS-8201对发生T-DM1耐药的HER2阳性肿瘤细胞仍旧有效；最后，DS-8201中药物抗体比为8:1，远高于T-DM1的平均3.5，精准靶向的抗肿瘤作用更强。DS-8201在2019 SABCS中凭借DESTINY-Breast01研究的惊艳数据掀起一系列ADC潮流。DESTINY-Breast01是一项DS-8201用于经T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的国际多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究。时隔一年，DESTINY-Breast01研究再次亮相2020 SABCS，带来DS-8201更长随访后的最新数据[5]：中位PFS达到19.4个月;ORR为61.4%，是既往其他三线疗法的2~6倍。最为值得一提的是，这些入组的患者都是中位6线，也就是说她们都是经过多种治疗失败后，在DS-8201这重获治疗的希望。DS-8201是未来极具希望的“HER2保底药物”，这是目前任何一个HER2靶药无法实现的。HER2靶点的发现以及针对HER2药物的不断问世，让HER2阳性的乳腺癌患者从单靠化疗维持生命的困境，转变为可以拥有精准治疗的顺境，有了更多的治疗选择，更大的治愈希望。曾经令人头痛的HER2阳性乳腺癌随着医学发展，治疗手段也层出不穷，想了解更多HER2阳性乳腺癌治疗要点，扫描下方二维码，您将有机会获得专家一对一免费问诊的福利哦！申明：仅供疾病教育时参考使用，不用于任何推广目的。如有疑问请咨询医疗卫生专业人士。
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