Knoevenagel缩合反应

羰基化合物和活泼亚甲基化合物在弱碱性胺催化下缩合制备α，β-不饱和羰基化合物的反应。E. Knoevenagel在1896年首先报道了此反应，因此被称为Knoevenagel缩合反应。Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，活泼亚甲基化合物的存在，使得弱碱作用下，就能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。该反应主要用来制备 α,β-不饱和化合物。

反应特点：一、醛的反应速率快于酮；二、常用的活泼亚甲基化合物通常有两个吸电子取代基，常见的有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应；三、反应常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺、三级胺等，另外还有上述胺的盐，Lewis酸三级胺络合物（e.g., TiCl4/Et3N），氟化钾和磷酸铝等无机物也可以催化此反应；四、此反应会生成水，除水可以使反应平衡向产物方向移动，因此利用分水器除水，加入分子筛或其他除水试剂去除反应生成的水可以提高产率；五、反应溶剂通常使用极性非质子溶剂（如DMF)，因为质子性溶剂会抑制1,2-消除步骤；六、反应生成的二羧基产物，可以水解脱羧得到相应的α,β-羰基化合物；

七、R3和R4 或者R5和 R6基团不同时，产物是几何异构体的混合，具体的选择性和空间效应有关；

八、通常热力学稳定的产物是主要产物。

反应机理

胺作为碱对活泼亚甲基进行拔氢，得到碳负离子。另一分子的胺再和羰基化合物缩合得到亚胺离子。碳负离子进攻亚胺离子，1,2-消除脱掉胺，水解脱羰，得到产物。

三级胺催化机理：

反应实例

【J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-3985】

【 J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7426-7427】

【J. Org. Chem. 1996, 61, 2839-2844】

【J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11353-11354】

【Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2045-2047】

【Synth. Commun. 2005, 35, 739-744】

【Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 36-45】

【Org. Lett. 2013, 15, 1854–1857】

Emil Knoevenagel (1865-1921) 生于德国汉诺威。在哥廷根大学师从Victor Meyer和Gattermann，1889年获得Ph.D.学位。1900年出任海德堡大学的正教授。1914年爆发一战，Knoevenagel从军，任参谋。战后，继续进行研究工作。1921年死于阑尾切除手术。

参考资料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Knoevenagel condensation，page 345-346.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Knoevenagel Condensation，page 242-243.

三、化学空间：https://cn.chem-station.com/reactions/2014/03/%e5%85%8b%e8%84%91%e6%96%87%e7%9b%96%e5%b0%94%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88knoevenagel-condensation%ef%bc%89.html