著名的多组分反应----Ugi反应，除了合成多肽还能合成杂环？

1959年，I. Ugi首先报道了异腈，胺，醛酮和亲核试剂的四组分底物进行缩合得到单一产物的方法。最常用的亲核试剂是羧酸，另外叠氮酸，氰酸盐，硫代氰酸盐，碳酸单酯，仲胺盐，水，硫化氢，硒化氢都可以作为亲核试剂参与反应，制备得到相应的产物。利用异腈，胺，醛酮和亲核试剂进行四组分缩合得到单一产物的反应，称为Ugi四组分反应。

最常用的羧酸，C-异腈，胺和羰基化合物进行四组分缩合可以制备得到二酰胺，如果羧酸是氨基酸则产物为二肽。Ugi反应最早也是最重要的应用就是多肽偶联和合成α-氨基酸。另外通过变换亲核试剂底物可以用于合成各种杂环（如四氮唑，咪唑酮，硫酸咪唑酮等）

反应特点：一、此反应操作非常简便，只需要将异腈加入到冷却并不断搅拌的其他三组分的混合溶剂中即可，反应的加量顺序（Marcaccini、S.; Torroba ,T. Nature Protocols 2007, 2, 632. doi:10.1038/nprot.2007.71）：

二、如果醛酮的反应活性较低，可以先将羰基化合物和胺缩合得到亚胺来提高产率；三、由于反应放热非常剧烈，反应通常在冷却浴中进行；四、最常用的溶剂是甲醇，有时候反应中加入少量的水可以加速反应 (J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 444)；五、此反应反应活性很高，反应时间一般都很短，通常反应在 -80 °C 到 80 °C 之间反应，反应一般数分钟就能完成，也有个别底物需要反应很久；六、胺类底物必须含有亲核性的NH基团，如氨，伯胺，仲胺，肼及其衍生物，1,2-二氮杂环丙烷，羟胺都可参与反应；七、二芳基胺由于亲核性较弱无法发生此反应；八、除了二芳基酮， 大部分的醛酮都可顺利反应；九、反应如果用非极性溶剂，或底物位阻较大时，可能会发生Passerini反应生成α-酰氧基酰胺。

Ugi反应是一种非常强大的合成方法，四种反应底物一锅法在温和条件下进行缩合，广泛应用于组合化学，底物的各个基团可以有各种变换，生成的肽类似物可能是有用的潜在的药物中间体。此反应在构建筛选化合物的化合物库方面有很好的应用。

反应机理

反应实例

【J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 887-889；J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7505-7510】

【Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1113-1116】

【J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6552-6554】

【Org. Lett. 2005, 7, 47–50】

【Org. Lett. 2007, 9, 3631–3634】

【J. Org. Chem. 2008, 73, 6229–6238】

【Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1279– 1284】

 Ivar Karl Ugi (1930-2005)在Rolf Huisgen教授指导下获得Ph.D.学位。从1962年起在拜耳公司工作，做到主管的级别。1969后在南加大（USC）进行独立的学术研究。1973年后到慕尼黑工业大学任教至1999年退休。Ugi是研究多组分化学（MCRs）的先驱。

相关文献

1. (a) Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. 1962, 1, 8–21.; (b) Ugi, I.; Offermann, K.; Herlinger, H.; Marquarding, D. Liebigs Ann. Chem. 1967, 709, 1–10.; (c) Ugi, I.; Kaufhold, G. Ann. 1967, 709, 11–28; (d) Ugi, I.; Lohberger, S.; Karl, R. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon: Oxford, 1991, Vol. 2, 1083. (Review); (e) Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168. (Review); (f) Ugi, I. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 187–191. (Review). 

2. Endo, A.; Yanagisawa, A.; Abe, M.; Tohma, S.; Kan, T.; Fukuyama, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6552-6554.

3. Hebach, C.; Kazmaier, U. Chem. Commun. 2003, 596–597.

4. Multicomponent Reactions J. Zhu, H. Bienaymé, Eds.; Wiley-VCH, Weinheim, 2005.

5. Oguri, H.; Schreiber, S. L. Org. Lett. 2005, 7, 47–50.

6. Dömling, A. Chem. Rev. 2006, 106, 17–89.

7. Gilley, C. B.; Buller, M. J.; Kobayashi, Y. Org. Lett. 2007, 9, 3631–3634.

8. Rivera, D. G.; Pando, O.; Bosch, R.; Wessjohann, L. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 6229–6238.

9. Bonger, K. M.; Wennekes, T.; Filippov, D. V.; Lodder, G.; van der Marel, G. A.;Overkleeft, H. S. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3678–3688.

10. Williams, D. R.; Walsh, M. J. Ugi Reaction. In Name Reactions for Homologations-Part II; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 786-805. (Review).

11. Tyagi, V.; Shahnawaz Khan, S.; Chauhan, P. M. S. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1279–1284.

参考资料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Ugi reaction，page 608-610.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó, Ugi Multicomponent Reaction, page 462-463.