不用手性催化剂和还原剂，胡萝卜直接还原芳基酮不对称合成手性醇！

手性（Chirality）是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，都是手性的，生物体内的各种手性小分子往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，其中很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性中心的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。

其中手性醇是有机合成非常重要的中间体。目前，化学家发展了多种方法来制备手性仲醇，包括：1）外消旋醇的手性色谱拆分和动力学拆分；2）非手性环氧化物的水解动力学拆分，Jacobsen水解动力学拆分；3）亲核试剂与醛的不对称加成，如手性催化剂催化的Henry反应，羟醛缩合反应，；4）酮的不对称还原，例如：Corey-Bakshi-Shibata还原反应、Noyori不对称氢化反应，酮还原酶的酶促还原。然而，氮杂芳烃的螯合作用、原子经济性、各种还原剂的危险性、过渡金属催化以及酶催化剂成本高等因素导致手性仲醇的合成仍存在巨大挑战。

图片来源：Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis

近日，美国艾伯维公司的Wen-Ju Bai等人使用简单的反应装置中，在缓冲溶液中用紫色胡萝卜成功地实现了各种芳基酮类化合物的对映选择性生物还原，此方法可以高收率、高对映选择性地制备一系列含氮杂芳基的手性仲醇。在胡萝卜的还原过程中，作者系统地研究了10种最常见的5元-和6元-氮杂芳烃的酮类化合物。此外，该方法首次对8个氮杂环化合物进行了研究，其中7种氮杂芳烃骨架具有耐受性，包括：噻唑、苯并咪唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉、喹啉和吡嗪。相关成果发表在ACS Medicinal Chemistry Letters 上【ACS Med. Chem. Lett., 2023, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00114 】。

作者通过条件筛选发现，紫色胡萝卜具有更高的反应活性，最终得到最优反应条件：橙色胡萝卜块（2-3 mm薄片），B/S（生物催化剂与底物的重量比）= 200，使用pH = 8.5的缓冲水溶液在Erlenmeyer烧瓶中以250 rpm的转速在搅拌板上反应48小时，可以87%的转化率（B/S = 200）、78%的分离收率和 >99:1 er值获得手性仲醇15。

作者对各种氮杂环芳基酮进行底物验证，发现10种最常用的氮杂芳烃中有7种能够适用于此方法。

该方法只需要简单锥形瓶作为反应装置，在缓冲溶液中用紫色胡萝卜成功地实现了各种杂环芳基酮类化合物的对映选择性生物还原。该反应的底物范围广，反应条件温和，绿色经济。为手性醇的合成提供了新策略。

参考资料：Enantioselective Bioreduction of Medicinally Relevant Nitrogen-Heteroaromatic Ketones；Wen-Ju Bai, Michelle A. Estrada, Jackson A. Gartman, and Andrew S. Judd；ACS Med. Chem. Lett., 2023, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00114