丙二酸酯合成反应

1863年，Geuthe第一次报道了活性亚甲基化合物（亚甲基或次甲基上连有两个吸电子基团）烯醇盐的C-烷基化反应。他首先对乙酰乙酸乙酯进行脱质子，生成的烯醇钠盐和碘乙烷反应得到α-乙酰乙酸乙酯。几十年后， J. Wislicenus研究了丙二酸酯的烯醇钠盐和伯卤代烃及仲卤代烃的烷基化反应，并发现伯卤代烃的反应速率远快于仲卤代烃。丙二酸酯的烯醇盐和各种卤代烃反应进行烷基化，接着脱羧得到取代乙酸衍生物的反应被称为丙二酸酯合成反应。

反应特点

一、丙二酸酯的醇片段一般是脂肪醇（e.g., OMe, OEt, Ot-Bu）；二、丙二酸酯亚甲基的pKa通常为9-11【最全化合物pKa表】，因此相对较弱的碱（醇钠）就可以脱质子得到烯醇盐；三、反应用的碱通常就是丙二酸酯的醇片段相同的醇的金属盐（如丙二酸二甲酯作为底物，通常就用甲醇钠在甲醇中脱质子），以减少酯交换副反应；四、反应溶剂可以是质子性溶剂（如醇），极性非质子溶剂（如DMF)或非极性溶剂（如，苯）；五、反应底物为伯卤代烃或仲卤代烃时，特别是在极性非质子溶剂中反应时，反应为SN2反应，所以高浓度的烯醇盐和卤代烃都可以加快反应速率；六、烯丙基和苄基卤代烃可能以SN1反应机理进行；七、叔卤代烃一般会发生消除反应，很难进行此反应；八、卤代烃的反应速率： I ~ OTs > Br > Cl；九、C-单烷基化的丙二酸酯次甲基的酸性小于不取代的丙二酸酯的亚甲基，因此脱第二分子的质子需要更强的碱，烷基化速率也较慢；十、 长链二卤代烃参与反应进行烷基化时，会得到环烷烃化合物，通常五，六和七元环更容易生成；十一、单取代或二取代丙二酸酯水解得到1,3-二酸，接着酸性条件下加热脱羧可以得到取代乙酸衍生物。

反应机理

反应实例

【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 47-65】

【Chem. Lett., 1992, 167-170】

【J. Org. Chem., 2000, 65, 985-989】

【J. Org. Chem., 2000, 65, 5072-5074】

To a 1-dram vial equipped with a magnetic stir bar was added ester (29.2mg, 0.100 mmol, 1.0 equiv), allyl bromide (24.2 mg, 0.200 mmol, 2.0 equiv) and THF (1 mL). DBU (30.4 mg, 0.200 mmol, 2.0 equiv) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 h and then diluted with water and ethyl acetate. The organic was washed with water followed by brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Flash chromatography provided product (31.2 mg, 0.940 mmol,94% yield) as a white solid.

【J. Am. Chem. Soc., 2012, 134 , 7329–7332】

编译自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, malonic ester synthesis，page 272-273.

相关反应

双活化底物的烷基化