伤口愈合与瘢痕
损伤后的组织修复是一个复杂的现象，涉及复杂的机制。尽管在过去十年中，许多研究增加了我们对参与这一过程中不同细胞的认识，但仍存在许多灰色区域，特别是关于在伤口愈合和瘢痕形成过程中不同细胞群之间的联系。
有趣的是，愈合过程开始时炎症阶段的异常进程似乎在瘢痕形成很久之后才会产生影响。此外，细胞与细胞外基质之间的关系仍然是理解瘢痕正常发育和重塑的关键方面。
皮肤为身体提供了防止外部伤害的主要保护，并且在维持体内环境平衡方面也是必不可少的。真皮位于表皮下方，是皮肤最厚的部分，主要由密集的胶原纤维细胞外基质网络组成，支持特定的真皮附件，包括毛囊、皮脂腺和汗腺。真皮（肌）成纤维细胞在细胞外基质的合成和维持以及伤口愈合过程中起着重要作用。
在愈合过程中，成纤维细胞增殖并迁移到伤口部位，尽管这些细胞的起源尚不清楚。此外，对存在于皮肤中的祖细胞的研究，它可以分化成许多不同的细胞类型，代表了一个有趣的细胞来源，这种细胞可能能够(在正确的刺激下)促进伤口愈合，改善受损或难以愈合的伤口的修复过程，或能够修改过度瘢痕的过程。
在本文中，将对这些不同方面进行扩展，包括参与调节皮肤伤口愈合和瘢痕形成的生化、细胞和物理因素（例如细胞因子、机械张力和神经支配）。
瘢痕形成的一般机制
伤口愈合经历了三个动态且相互关联的阶段，这些阶段在时间上相互重叠：炎症期、增生期(随着肉芽组织的发展)、成熟和瘢痕形成的重塑期。
炎症期开始于毛细血管损伤，失血导致凝块形成，凝块由纤维蛋白和纤维连接蛋白组成，并阻止进一步的失血。因此，伤口部位被临时基质覆盖，为各种细胞的迁移提供了支架。
伤口中趋化因子的最初来源是存在于血块中的血小板，这些血小板降解并提供多种因子，刺激生殖细胞、中性粒细胞和巨噬细胞募集。同时，成纤维细胞和内皮细胞被对这些细胞具有趋化性的生长因子所吸引。
增殖阶段包括血管生成，即新血管生长进入伤口。血管生成对组织修复至关重要，因为它为伤口提供血管灌注，输送氧气和营养，从而促进细胞增殖，包括成纤维细胞的增殖。
伤口最初是缺氧的，因为它缺乏正常的灌注，而缺氧本身是生长因子释放的重要刺激因素，包括调节血管生成的因子。在增殖期，血管生成继续进行，并最终形成更正常的灌注水平。血管生成的调节可能是改善伤口修复的一个目标，特别是在那些血管生成延迟或异常被认为在愈合损伤中起作用的病例中。
肉芽组织中的成纤维细胞被激活，称为肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞负责合成和沉积细胞外基质成分，逐渐取代临时基质。肌成纤维细胞也表现出收缩特性，在肉芽组织的收缩、牵引和成熟中起主要作用。
重塑期蛋白水解酶发挥着重要作用，尤其是基质金属蛋白酶（MMPs）家族及其抑制剂（金属蛋白酶组织抑制剂[TIMPs]）。然后，细胞外基质的合成被减少，虽然没有完全停止，组成基质的成分随着基质的重建而改变。
III型胶原是肉芽组织中的主要胶原，逐渐被I型胶原取代，I型胶原是正常未损伤真皮中的主要结构蛋白。
对皮肤的弹性起主要作用的弹性蛋白，在肉芽组织中缺失的弹性蛋白也会重新出现。在人体深层创面中，弹性蛋白纤维在创面愈合后不能完全再生，既缺乏弹性蛋白纤维，也不能显示正常的结构组织。
在伤口愈合的最后阶段，血管细胞和肌成纤维细胞的凋亡导致肉芽组织中的细胞数量显著减少。
肌成纤维细胞的表型
肌成纤维细胞的超微结构和分子标记已经被鉴定，包括细胞-细胞和细胞-基质粘连，应激纤维，α-平滑肌肌动蛋白的表达。完全分化的肌成细胞由于收缩而能够施加更大的力量。
总的来说，尽管α-平滑肌肌动蛋白也在平滑肌细胞和周细胞中表达，但它仍然是肌成细胞表型最可靠的表型标记。
肌成纤维细胞的细胞起源
局部结缔组织是伤口中成纤维细胞的主要来源。位于伤口边缘的真皮成纤维细胞可以获得肌成纤维细胞表型，然后在组织修复中发挥作用。
最近有研究表明，局部间充质干细胞也可能参与组织修复过程。这些祖细胞已在围绕毛囊外部的真皮鞘中被发现，面向上皮干细胞。这些细胞参与真皮乳头的再生，也可以在损伤或损伤后分化为伤口愈合的肌成纤维细胞。
最近的数据也表明循环细胞（称为纤维细胞）在组织修复过程中的作用。纤维细胞可能与炎症细胞同时进入受损皮肤，然后获得肌纤维母细胞表型。在烧伤创面中，纤维细胞可渗入创面，刺激局部炎症反应，并分泌细胞外基质蛋白，从而导致烧伤后可见的病理性（肥大性）瘢痕形成。
另一种骨髓来源的循环细胞也被认为在组织修复中起作用。间充质干细胞是来源于骨髓的非造血前体细胞，可能存在于正常和受损的结缔组织中，它们渗入组织，然后促进组织的维持和修复。事实上，这些细胞有能力进入多个器官，然后分化成肌成细胞，类似于伤口愈合过程中所见的那些。这些细胞浸润受损组织或器官的程度取决于组织损伤的严重程度。
总的来说，来源于循环造血细胞、间充质干细胞、上皮或内皮细胞向间充质转化或骨髓来源的肌成纤维细胞，可以补充局部成纤维细胞的募集和分化，这些细胞的数量不足以修复和重塑过程。
肌成纤维细胞表型的调节
伤口愈合和皮肤内环境稳定受多种细胞因子和生长因子调节。一些生长因子直接作用于肉芽组织的形成和成纤维细胞的活性，而另一些生长因子则作用于血管和上皮细胞。
在直接作用于成纤维细胞的因子中，转化生长因子-β1（TGF-β1）是肌成纤维细胞分化的有效诱导因子。除了诱导α-平滑肌肌动蛋白的表达外，转化生长因子-β1（TGF-β1）还强烈刺激细胞外基质蛋白的合成。
转化生长因子-β1（TGF-β1）还通过降低MMP活性同时刺激TIMP表达，从而影响基质金属蛋白酶（MMPs）及其金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）之间的平衡，从而有利于基质的沉积。转化生长因子-β1（TGF-β1）对成纤维细胞分化的作用需要ED-A纤维连接蛋白的存在，这说明生长因子激活、细胞外基质和细胞功能调节之间存在密切关系。
正常和病理条件下成纤维细胞表型的演变。
当细胞向肌成纤维细胞表型分化时，观察到肌成纤维细胞表型的变化始于原肌成纤维细胞的出现。这些细胞具有由β-和γ-细胞质肌动蛋白组成的应激纤维。然后，至少在某些情况下，这些细胞进化为完全分化的肌纤维母细胞。
这些细胞具有含有α-平滑肌肌动蛋白的应激纤维。可溶性因子如转化生长因子-β1（TGF-β1）、细胞外基质（ECM）成分如ED-A纤连蛋白和/或机械微环境均参与肌纤维母细胞分化。
肌纤维母细胞随后可能通过凋亡而消失，而失活导致静止表型，至少在体内尚未明确证明。如果肉芽组织未发生重塑阶段（肉芽组织中没有肌成纤维细胞和血管细胞凋亡，也无细胞外基质的重组），则肌成纤维细胞可能持续存在，导致以过度瘢痕为特征的病理状态
肌成纤维细胞在病理性瘢痕中的作用
在某些情况下，伤口愈合过程呈病理过程，导致病理性瘢痕形成。这种异常修复过程可能是肉芽组织重塑受损的结果，从而导致例如以增生性或瘢痕疙瘩的形式出现的皮肤异常修复以及内脏器官的纤维化。
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都以细胞外基质异常积聚为特征。α-平滑肌阳性肌成纤维细胞在增生性瘢痕中大量存在，这些细胞收缩，导致瘢痕收缩，尤其是当瘢痕组织位于承受机械张力的区域时。
这种情况下，特别是当瘢痕临近关节，包括肩膀，肘部，手腕，膝盖和脚踝。严重烧伤后常可见增生性瘢痕的发生，而长期的炎症提示增生性瘢痕发生的风险增加。
机械张力的作用
由于肌成纤维细胞具有收缩性以及与细胞外基质的密切关系，肌成纤维细胞对其机械环境非常敏感，机械信号在调节肌成纤维细胞的活动中起着重要作用。
伤口被拉伸或用夹板固定，导致机械负荷增加，进而增加肌成纤维细胞活性，导致瘢痕形成增加。这些模型在某种程度上模拟了有时在人类身上观察到的增生性瘢痕。因此，伤口的机械环境和张力是减少瘢痕形成需要考虑和管理的基本因素。
神经支配在皮肤愈合中的作用
最近研究表明，皮肤的神经支配在正常和病理性伤口愈合中都起着重要作用。然而，伤口愈合过程中感觉和自主神经支配的确切作用仍有待明确确定。
角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞均表达多种神经营养因子，包括神经生长因子、神经营养因子、脑源性神经营养因子及其受体，这些促进细胞增殖和分化。
神经肽包括降钙素基因相关肽、P 物质和血管活性肠肽，能够调节MMP-2（基质金属蛋白酶-2）和MMP-9（基质金属蛋白酶-9）的活性，两者在肉芽组织重塑和瘢痕形成中起重要作用。此外，这些神经肽在皮肤创伤愈合过程中也作用于I型和III型胶原的合成，促进真皮成纤维细胞粘附并分化为成肌成纤维细胞。
这些神经肽对细胞外基质的组成及其组织的影响是至关重要的，因为已经证实，依赖于细胞外基质组织的机械微环境，可以影响成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化。最后，MMPs（基质金属蛋白酶）的调节也会影响潜在TGF-β1的后续激活，转化生长因子-β1（TGF-β1）与MMPs（基质金属蛋白酶）有关。
皮肤损伤会导致免疫细胞和感觉神经末梢释放大量的炎症介质。这些包括白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、缓激肽、P 物质、降钙素基因相关肽、神经生长因子和前列腺素，它们的释放导致了伤口中的“炎症汤”。
在瘢痕疙瘩中，神经纤维密度明显高于正常皮肤样本，症状包括瘙痒、疼痛、对热和冷的异常热感觉阈值以及与热感觉相关的疼痛都有报道，表明小神经纤维参与了该疾病的发病机制。
使用手术去神经的研究表明，这些动物的伤口愈合缓慢，伤口中发炎细胞的数量减少，伤口收缩延迟，以及再上皮化延迟。研究表明，感觉纤维释放的神经肽在伤口愈合过程中发挥了重要作用，特别是对肉芽组织的影响。
皮肤等组织通过机械敏感的伤害感受器对张力等外部机械力作出反应，其神经元细胞体位于脊髓的背根神经节c。因此，当机械力作用于瘢痕时，瘢痕内和周围的机械敏感的伤害感受器将机械刺激转化为电信号，传递到脊髓的背根神经节，然后传递到大脑a。这会产生对机械力的躯体感觉（例如，疼痛和/或瘙痒）。同时，电信号从背根神经节返回到皮肤机械敏感性伤害感受器b。进而引起外周终末释放神经肽。
肌成纤维细胞与瘢痕
肌成纤维细胞（红色箭头）是伤口愈合过程中的关键细胞。越来越明显的是，肌成纤维细胞过多是导致过度瘢痕形成的主要机制。阻断促生存机制，特别是与机械环境相关的机制，并改变肌成纤维细胞表型以获得能够重塑细胞外基质过度沉积的细胞，无疑是开发积极调节瘢痕形成的治疗方案的新途径。
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