肿瘤标志的基础与临床应用

1 概述

肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的疾玻在上世纪50年代以后，随着抗生素的开发，感染性疾病逐渐得到控制，而人们生活水平的提高，生活习惯的改变以及环境污染等因素导致了心血管疾病和肿瘤发病率的上升，这两种疾病已经成为目前发达国家的主要死因。据WHO报道，2000年全球癌症发病人数达1 000万，死亡人数达620万。过去10年间，全球癌症的发病与死亡增长了约22%。肿瘤也成为美国的主要死因，年发病人数138万，大体上每三个美国人中有一个人会患癌症，每四个人中有一个人死于癌症。据估计，2000年我国死亡人数约150万，发病人数为200万，在城市人口中，肿瘤、脑血管并心血管病所致的死亡率分别为135.6/10万，111/10万，95.8/10万，占死因的第一、二、三位，占全部死亡率（544/10万）的24.9%、20.4%和17.6%（合计63%）。2002年召开的国际抗癌联盟大会（UICC）预计，2020年全世界的癌症发病人数将从2000年的1 000万人增加到1500万人，癌症死亡人数将由2000年的620万上升至1 000万。

肿瘤是失去了正常的生物调控，异常生长、分化的细胞和组织。对于肿瘤，我们至今尚无诊治良法。与其他疾病比较，肿瘤有两个明显的特点：一是肿瘤具有转移特性，在用手术切除原发部位肿瘤后，常在其他脏器出现新的肿瘤病灶。临床发现，正是转移导致了治疗的失败。二是早、中期肿瘤症状不明显，有临床症状而来就诊者，往往肿瘤已长大，或已经转移，病属晚期。

早期发现的肿瘤，体积小，较少转移，如适时进行手术治疗就能彻底清除病灶，有效地控制肿瘤发展，收到事半功倍的效果。据WHO估计，早期肿瘤治愈率可达83%，因此肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗是很重要的。

目前图像诊断（包括CT和核磁共振诊断）、化学诊断（包括癌反应、血清学和免疫学指标诊断）以及细胞学和组织学诊断是肿瘤诊断三大支柱，后二者均以肿瘤标志物（Tumour Markers）作为观察的指标。肿瘤标志对于临床上诊断肿瘤、检测肿瘤的复发和转移、判断肿瘤诊断治疗效果和预后以及群体随访观察等均有较大的实用价值。肿瘤标志的研究，还可以为早期发现肿瘤和从理论上系统探讨肿瘤的发生、发展的机理开辟新的前景。

2 肿瘤标志的发展概况 

1848年Henry Bence-Jones在多发性骨髓瘤患者的尿中发现了一种特殊蛋白，后来被称为本周蛋白（Bence-Jones蛋白），可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。1963年Abelev从肝细胞癌患者血清中发现了甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman从结肠癌组织中发现了癌胚抗原（CEA），从而建立了在临床上能广泛应用的肿瘤标志物。1975年KOhler和Milstein成功创建了淋巴细胞杂交瘤技术，人们利用此生物高技术制备了许多单克隆 抗体。1979年Koprowski用结肠癌细胞制备出单克隆抗体，能识别糖类抗原（CA19-9），从此开始了应用各种癌细胞和与癌有关的可溶性抗原制备单克隆抗体，从而建立了一系列特异性较强的肿瘤标志，为肿瘤标志的应用开辟了广阔的前景。1976年Rose发现鸡正常细胞中有V-src同源基因，称之为细胞基因或原癌基因，而这些癌基因与肿瘤发生有关，是肿瘤的基因标志。Bishop因为在癌基因研究中做出了卓越贡献，获得了1989年度诺贝尔医学奖，其研究将肿瘤标志的研究从分子水平提高到基因水平，为将肿瘤基因（包括肿瘤标志）应用于肿瘤的诊断和治疗奠定了基矗

随着人类基因组计划（HGP）的顺利实施及人类基因组序列草图的完成，生命科学的研究进入了一个崭新的后基因组时代。基因组学研究的重点也从结构基因组学转向功能基因组学，而蛋白质学（proteomics）是功能基因组学研究的核心内容。目前，蛋白质学广泛应用于生命科学领域，并已成为寻找疾病分子标志和药物靶标最有效的方法之一。肿瘤标志的发现简史见表1。

表1 肿瘤标志发现简史

1846 H.Bence-Jones 本周蛋白（Bence-Jones protein ）

1930 B.Zondek 绒毛膜促性腺激素（hCG）

1932 H.Cushing 促肾上腺皮质激素（ACTH）

1949 K.Oh-Uti 血中某组抗原的消失（Deletion of blood group antigen）

1959 C.Markert 同工酶（Isoenzymes）

1963 G.I.Abelev 甲胎蛋白（AFP）

1965 P.Gold, S.freeman 癌胚抗原（CEA）

1969 R.Heu er 癌基因（oncogene）

1975 H.Kohler, G.Milstein 单克隆抗体（Monoclonal antibodies）

1980 G.Cooper, R.Wei erg, 原癌基因探针（Oncogene probes and tra fection）

肿瘤标志是1978年Herberman在美国国立癌症研究院（NCI）召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会议上提出的，次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上被大家确认，并公开开始在医学中应用。近年来随着免疫学、生物化学、分子生物学、细胞工程学和遗传工程学及其相应技术的发展，已经发现肿瘤特异性抗原及相关抗原、激素、受体、酶和同工酶、癌基因、抗癌基因肿瘤相关基因及其产物以及有关的单克隆抗体等100多种肿瘤标志物。

为了促进我国肿瘤标志研究和应用的发展，赶上国际先进水平，上世纪80年代末，国内从事肿瘤标志研究和应用的科技工作者和临床医务工作者，积极创造条件开展这一领域的科研工作，并积极开展组建和筹备中国肿瘤标志专业委员会的工作。1992年1月14日，经中国抗癌协会二届四次常务理事会议决定，批准成立 “中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会”。近年来肿瘤生物学标志在科研与临床应用中发展迅速，已被临床医务工作者和患者普遍接受，成为肿瘤检查的主要指标。在肿瘤临床诊断与治疗中，各种肿瘤标志的测定和应用不断发展。

3 肿瘤标志概念分类及内容

3.1肿瘤标志概念

肿瘤标志物是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，在正常组织或良性疾病时有一定程度表达或产量甚微，它反映了癌的发生和发展过程以及肿瘤相关基因的激活或失活程度，可在肿瘤患者组织、体液和排泄物中检出。此外，在患者机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物质和因子，虽然这些物质和因子特异性低，但与肿瘤发生和发展有关，也可用于肿瘤的检测，因此也将其称为肿瘤标志物。

人们希望有理想的肿瘤标志能对肿瘤进行明确的诊断，而理想的肿瘤标志概念应符合以下条件：（1）敏感性高；（2）特异性高；（3）肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；（4）肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；（5）存在于体液特别是血液中，易于检测。遗憾的是，至今所有的一百余种肿瘤标志物，只有少数能完全满足上述要求。

对于存在于组织和细胞中的肿瘤标志物，需要取得细胞和组织的标本，利用基因分析法和组织化学法测定，属病理学检查的范畴，而临床生化法测定的大多是血液中的肿瘤标志。美国临床肿瘤学会（ASCO）最近发表的肿瘤标志应用指南，特别强调测定血液中的肿瘤标志。

绝大部分体液中的肿瘤标志既存在于肿瘤患者中，也存在于正常人和非肿瘤患者中，只是在肿瘤患者中的浓度高于非肿瘤患者。只有AFP和前列腺特异性抗原（ A）等几个极少数的肿瘤标志物和特定的器官相关联，呈现器官特异性。大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多个肿瘤中呈阳性，但阳性率不一。学术界往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象，表2提示了一些肿瘤标志物的相对特异性表达的器官。

表2 一些肿瘤标志及其主要应用范围

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肿瘤标志 主要应用范围

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甲胎蛋白（AFP） 肝癌和精原细胞瘤

CA125 卵巢癌

CA19-9 胰腺癌

CA15-3 乳腺癌

CA72-4 胃癌

降钙素(Calcitonin) 髓性甲状腺癌

癌胚抗原(CEA) 直结肠癌

绒毛膜促性腺激素(hCG) 非精原细胞瘤, 绒毛膜上皮细胞癌, 葡萄胎,精原细胞癌 

雌激素受体 乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断

孕激素受体 乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断

前列腺特异性抗原( A) 前列腺癌

鳞状细胞癌抗原(SCCA) 鳞状细胞癌

组织多肽性抗原(TPA) 膀胱癌和肺癌

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除少数肿瘤外，某一特定肿瘤常有多个肿瘤标志可呈阳性。即使一个特定的肿瘤如肺癌，在不同时期、不同的肿瘤细胞类型、不同的预后，呈现阳性的肿瘤标志可能不同，或相同的标志阳性率不同，增加了肿瘤标志应用的复杂性。

（未完待续）

参考文献备索

测 试：

1. 据WHO报道，2000年全球癌症发病人数达:

A. 500万；

B. 620万；

C. 800万；

D. 1000万。

2. 有关肿瘤标志发现历史，下列内容正确的是:

A. 1846年，H.Bence-Jones发现AFP；

B. 1963年，G.I.Abelev发现AFP；

C. 1969年，R.Heu er等发现CEA；

D. 1980年，G.Cooper等发现抑癌基因。

3. 有关肿瘤标志物，哪项错误：

A. 肿瘤标志物是指肿瘤组织和肿瘤细胞由于癌基因或抗癌基因和其他肿瘤相关基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质；

B. 肿瘤标志物在正常组织或良性疾病时没有任何表达；

C. 肿瘤标志物反映了肿瘤的发生和发展过程以及肿瘤相关基因的激活或失活程度；

D. 肿瘤标志物可在肿瘤患者组织、体液和排泄物中检出。

4. 有关理想的肿瘤标志，下述说法错误的是:

A. 理想的肿瘤标志敏感性高;

B.

理想的肿瘤标志特异性高; 

C. 理想的肿瘤标志能较快反映体内肿瘤的实际情况；

D. 目前发现的肿瘤标志物大多能完全满足理想的肿瘤标志的要求。

5. 下列肿瘤标志与其主要的应用范围对应正确的是：

A. 甲胎蛋白（AFP）——肝癌；

B. CA19-9——胃癌；

C. 降钙素(Calcitonin)——膀胱癌;

D. 组织多肽性抗原（TPA）——直结肠癌。

1 概述

肿瘤是当今世界严重威胁人类健康的疾玻在上世纪50年代以后，随着抗生素的开发，感染性疾病逐渐得到控制，而人们生活水平的提高，生活习惯的改变以及环境污染等因素导致了心血管疾病和肿瘤发病率的上升，这两种疾病已经成为目前发达国家的主要死因。据WHO报道，2000年全球癌症发病人数达1 000万，死亡人数达620万。过去10年间，全球癌症的发病与死亡增长了约22%。肿瘤也成为美国的主要死因，年发病人数138万，大体上每三个美国人中有一个人会患癌症，每四个人中有一个人死于癌症。据估计，2000年我国死亡人数约150万，发病人数为200万，在城市人口中，肿瘤、脑血管并心血管病所致的死亡率分别为135.6/10万，111/10万，95.8/10万，占死因的第一、二、三位，占全部死亡率（544/10万）的24.9%、20.4%和17.6%（合计63%）。2002年召开的国际抗癌联盟大会（UICC）预计，2020年全世界的癌症发病人数将从2000年的1 000万人增加到1 500万人，癌症死亡人数将由2000年的620万上升至1 000万。

肿瘤是失去了正常的生物调控，异常生长、分化的细胞和组织。对于肿瘤，我们至今尚无诊治良法。与其他疾病比较，肿瘤有两个明显的特点：一是肿瘤具有转移特性，在用手术切除原发部位肿瘤后，常在其他脏器出现新的肿瘤病灶。临床发现，正是转移导致了治疗的失败。二是早、中期肿瘤症状不明显，有临床症状而来就诊者，往往肿瘤已长大，或已经转移，病属晚期。

早期发现的肿瘤，体积小，较少转移，如适时进行手术治疗就能彻底清除病灶，有效地控制肿瘤发展，收到事半功倍的效果。据WHO估计，早期肿瘤治愈率可达83%，因此肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗是很重要的。

目前图像诊断（包括CT和核磁共振诊断）、化学诊断（包括癌反应、血清学和免疫学指标诊断）以及细胞学和组织学诊断是肿瘤诊断三大支柱，后二者均以肿瘤标志物（Tumour Markers）作为观察的指标。肿瘤标志对于临床上诊断肿瘤、检测肿瘤的复发和转移、判断肿瘤诊断治疗效果和预后以及群体随访观察等均有较大的实用价值。肿瘤标志的研究，还可以为早期发现肿瘤和从理论上系统探讨肿瘤的发生、发展的机理开辟新的前景。

2 肿瘤标志的发展概况 

1848年Henry Bence-Jones在多发性骨髓瘤患者的尿中发现了一种特殊蛋白，后来被称为本周蛋白（Bence-Jones蛋白），可作为诊断多发性骨髓瘤的指标。1963年Abelev从肝细胞癌患者血清中发现了甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman从结肠癌组织中发现了癌胚抗原（CEA），从而建立了在临床上能广泛应用的肿瘤标志物。1975年KOhler和Milstein成功创建了淋巴细胞杂交瘤技术，人们利用此生物高技术制备了许多单克隆抗体。1979年Koprowski用结肠癌细胞制备出单克隆抗体，能识别糖类抗原（CA19-9），从此开始了应用各种癌细胞和与癌有关的可溶性抗原制备单克隆抗体，从而建立了一系列特异性较强的肿瘤标志，为肿瘤标志的应用开辟了广阔的前景。1976年Rose发现鸡正常细胞中有V-src同源基因，称之为细胞基因或原癌基因，而这些癌基因与肿瘤发生有关，是肿瘤的基因标志。Bishop因为在癌基因研究中做出了卓越贡献，获得了1989年度诺贝尔医学奖，其研究将肿瘤标志的研究从分子水平提高到基因水平，为将肿瘤基因（包括肿瘤标志）应用于肿瘤的诊断和治疗奠定了基矗随着人类基因组计划（HGP）的顺利实施及人类基因组序列草图的完成，生命科学的研究进入了一个崭新的后基因组时代。基因组学研究的重点也从结构基因组学转向功能基因组学，而蛋白质学（proteomics）是功能基因组学研究的核心内容。目前，蛋白质学广泛应用于生命科学领域，并已成为寻找疾病分子标志和药物靶标最有效的方法之一。