Nature新发现：肿瘤杀伤性CD8+T细胞，也能治疗自身免疫性疾病

人类免疫系统已经进化出了复杂的机制，它既能对微生物入侵者作出快速而具有破坏性的反应，同时又不伤害宿主自身组织。这种微妙平衡的调节主要取决于免疫系统中的CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞。

CD8⁺T细胞以根除癌症的能力而闻名，通常来说，其任务是杀死被微生物侵略者感染的细胞，并摧毁外来或异常的细胞。然而，8月7日，来自斯坦福大学医学院的研究人员在《自然》杂志上报道了这类细胞的另一个作用：CD8⁺T细胞的一个亚群可以通过抑制自身反应性CD4⁺T细胞来抑制多发性硬化等自身免疫性疾病。

图片来源：Nature

该团队之前的研究发现，乳糜泻患者接触麸质蛋白（一种主要促发该自身免疫性疾病的过敏原）后不仅能激活特异性识别麸质蛋白的CD4⁺T细胞，还能激活CD8⁺T细胞的一个亚群。然而，后者到底起什么作用还不清楚。

在这项研究中，文章第一作者 Naresha Saligrama 及其同事调查了是否能在实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）中检测到同样协调的T细胞反应，并揭示了CD8⁺T细胞在其中扮演的角色。

EAE是实验动物发生的一种以特异性致敏CD4⁺T细胞介导为主的变态反应性自身免疫病。该病以中枢神经系统内小血管周围出现单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征，可以通过在小鼠中注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导所得，是人类多发性硬化的理想动物模型。

研究人员首先利用MOG免疫原性肽35-55（MOG_35-55）诱导小鼠EAE，随后调查了T细胞的动力学。他们发现小鼠血液中总CD4⁺T以及总CD8⁺T 细胞在MOG35-55诱导免疫应答后迅速克隆扩增。这种同步行为模式在中枢神经系统中也能观察到。

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进一步实验表明， CD4⁺T细胞能被MOG35-55特异性激活，迅速增殖并攻击髓鞘覆盖的神经细胞从而引起疾病。但克隆扩增的CD8⁺T细胞却不能识别MOG35-55，而且对350个髓鞘衍生肽以及髓鞘蛋白的混合物均无反应。那么这些CD8⁺T细胞是如何被激活的呢？

为了找到答案，研究人员建立了含有5×10⁸个不同肽的肽库来筛选EAE-CD8 T细胞抗原受体（TCR）的肽抗原。这个库中的每个肽都嵌入一个Ia类主要组织相容性复合物（MHC）蛋白（免疫系统中向T细胞显示抗原的一个重要组成部分）。来自CD8⁺T细胞的TCRs被作为诱饵来捕获肽-MHC库中的相应抗原。

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经过4轮筛选后，他们发现了几个与EAE-CD8 TCR完美匹配的替代肽（surrogate peptides, SPs）。之所以称为替代肽，是因为在小鼠体内未发现任何与这些肽匹配的基因组。

接下来，在测试这些替代肽对EAE影响的实验中，研究人员观察到MOG35-55可诱导100%的小鼠产生严重疾病，但加了替代肽的MOG35-55却只在30%的小鼠引发极轻微疾病，大多数小鼠完全没有任何症状。

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此外，他们又在MOG35-55免疫前或免疫后一周用替代肽对小鼠进行处理，以检测这些肽对EAE的预防或治疗作用。结果显示，在这两种情况下小鼠的病情都有所减轻，可见，这些替代肽能显著改善EAE。

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那么加入替代肽对MOG35-55特异性CD4⁺T细胞又有什么影响呢？实验结果表明，替代肽诱导的一个调节性CD8⁺T细胞独特亚群会积极而特异性地抑制MOG35-55特异性CD4⁺T 细胞的增殖。

最后，研究人员在多发性硬化症患者的细胞样本中也发现了大量相同的CD8⁺T细胞，并且还观察到CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞在这类患者中的协同反应，这与小鼠实验结果一致，表明小鼠中的发现可能也适用于人类。

“炎性免疫细胞和抑制性免疫细胞就像跷跷板上的孩子一样相互平衡。在自身免疫性疾病中选择性地激活抑制性CD8⁺T细胞可能有助于恢复这种平衡。”领导该研究的 Mark Davis 说，“我们完全相信这种情况可能发生在人类自身免疫性疾病中。CD8⁺T细胞的亚群具有抑制功能，如果我们能够调动这些细胞在自身免疫性疾病患者中更有效地发挥作用，那么多发性硬化等疾病将会迎来新的疗法。”

总结来说，该研究证明了CD8⁺T细胞的一个独特亚群可以抑制小鼠体内致病性的CD4⁺T细胞，这一发现也可能适用于人类。确定这些调节性CD8⁺T细胞的配体将有助于治疗多发性硬化等自身免疫性疾病。

小结

领域： 自身免疫性疾病

杂志： Nature

亮点：

1）来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员发现，CD8⁺T细胞的一个亚群可以抑制小鼠体内的致病性的CD4⁺T细胞，从而能够预防或治疗多发性硬化等自身免疫性疾病。更重要的是，这一发现可能也适用于人类。

2）确定这些调节性CD8⁺T细胞的配体将为相关自身免疫性疾病的新疗法铺平道路。

相关论文：

[1] Naresha Saligrama, et al. Opposing T cell responses in experimental autoimmune encephalomyelitis, Nature (2019).

参考资料：

1# Regulatory T cells subdue an autoimmune disease

2# Forgotten immune cells protective in mouse model of multiple sclerosis

3# Anti-cancer immune cells protect against MS in mice

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |

WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 |

Gingipains | DES1

新疗法

新机制

流行病学

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