华人科学家揭示关键蛋白，有望开发新型癌症免疫疗法

12月2日，来自德克萨斯大学安德森癌症中心的孙少聪课题组在 Nature Cell Biology 上发表文章称，他们发现一种参与病原微生物免疫应答的蛋白质——TANK结合激酶1（TBK1）能促进癌症的发展并抑制抗癌免疫应答 [1]。

图片来源：Nature Cell Biology [1]

TBK1是一种在先天免疫中起主要作用的免疫激酶，介导Ⅰ型干扰素的产生和抗病毒先天免疫。近来有研究表明，TBK1在免疫系统中具有额外的功能，包括调节免疫耐受和适应性免疫应答，此外，其在介导KRAS依赖性癌细胞的生存和增殖方面也具有作用 [2]。因此，孙少聪课题组研究了TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

他们首先发现，在一个由Kras突变驱动的小鼠自发发展肺癌模型中，敲除Tbk1可以显著降低肿瘤的数量和大小，并明显提高小鼠的存活率。

在KRAS突变驱动小鼠肺癌模型中，Tbk1敲除可显著减轻肿瘤负荷，提高小鼠生存率。（图片来源：Nature Cell Biology [1]）

与此结果一致的是，人肺癌细胞株A549中的TBK1敲除可以在异种移植模型中促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长。这些数据共同表明TBK1介导了肿瘤生成。

通过进一步研究，该课题组找到了背后的作用机制：TBK1与其特定的衔接蛋白TBKBP1形成生长因子信号传导轴。TBKBP1通过支架蛋白CARD10将TBK1招募到蛋白激酶C-θ（PKCθ）上，使得PKCθ在Ser 716磷酸化TBK1。这是生长因子而非先天免疫刺激激活TBK1的关键步骤，它不是诱导I型干扰素所必需的，却是介导mTORC1激活和肿瘤形成所必需的，这与生长因子信号在促进肿瘤生成中的重要作用是一致的。

接下来，为了评估靶向TBK1蛋白的治疗潜力，研究人员采用氨来呫诺（Amlexanox，FDA批准用于治疗口腔溃疡，该药物最近被鉴定为TBK1抑制剂）来治疗Kras^LA2肺癌小鼠。

实验结果显示，注射氨来呫诺的小鼠肺部肿瘤的数量和大小都显著下降。

TBK1小分子抑制剂抑制肺部肿瘤的产生并促进抗肿瘤T细胞反应。（图片来源：Nature Cell Biology [1]）

先前有研究表明Kras^LA2肿瘤模型对免疫检查点抑制剂不敏感，当采用抗CTLA4抗体进行治疗时，结果与此一致，确实没有明显降低小鼠肿瘤负荷。不过，有趣的是，氨来呫诺与抗CTLA4抗体联用能显著降低Kras^LA2小鼠的肿瘤负荷。这表明，在Kras^LA2小鼠模型中，抑制TBK1能使肿瘤对抗CTLA4治疗敏感。

氨来呫诺与抗CTLA4抗体在诱导抗肿瘤反应方面具有协同效应，都增加了产生IFN-γ的CD4⁺效应T细胞的频率。值得注意的是，氨来呫诺比抗CTLA4抗体更能诱导CD8⁺效应T细胞产生IFN-γ和颗粒酶B。

总之，以上结果表明TBK1抑制剂氨来呫诺能抑制肿瘤生长，并促进抗肿瘤免疫。

孙少聪博士表示：“我们的研究提供了第一个证据证明，TBK1在癌细胞中起到介导免疫抑制的作用。”

孙少聪博士（图片来源：德克萨斯大学安德森癌症中心官网）

其他实验也进一步验证了这一点：

在KRAS驱动的肿瘤模型中，敲除Tbk1增加了CD4⁺和CD8⁺效应T细胞在小鼠肺中产生的频率。在另一个小鼠模型中进行的类似实验也降低了髓系来源的抑制性细胞产生的频率。这些数据表明，肿瘤细胞中Tbk1敲除降低了肿瘤微环境中的免疫抑制水平，从而产生更强的抗肿瘤免疫。

癌细胞糖酵解是一种重要的免疫抑制机制，它刺激肿瘤浸润性髓系来源的抑制性细胞，抑制效应T细胞的抗肿瘤功能，并有助于肿瘤浸润T细胞中PD-1的诱导。肿瘤介导的免疫抑制还涉及PD-1配体1（PD-L1）的表达，PD-L1与效应T细胞上的PD-1结合，能诱导T细胞衰竭。最后，研究还证明了TBK1-TBKBP1轴通过涉及诱导PD-L1表达和刺激糖酵解的机制来促进肿瘤介导的免疫抑制。

虽然氨来呫诺已经在治疗2型糖尿病和肥胖症的临床试验中进行测试，但目前还没有临床试验对该药物进行抗癌测试。孙少聪博士表示，他的团队将继续进行必要的临床前研究，为临床试验打下基础，包括继续用动物模型检测TBK1在不同类型免疫细胞中的信号功能，以及确定氨来呫诺是否对其他癌症类型有效的研究。

小结

领域：癌症

杂志：Nature Cell Biology

亮点：来自德克萨斯大学安德森癌症中心的孙少聪课题组证明，TBK1-TBKBP1生长因子信号传导轴介导了肿瘤生成。此外，他们还提供了首个证据证明，TBK1在癌细胞中起到介导免疫抑制的作用。这表明靶向TBK1既能抑制肿瘤生长，又能促进抗肿瘤免疫，突出了TBKBP1-TBK1信号转导轴在癌症免疫治疗中的重要性，值得进一步研究。

相关论文：

[1] Zhu, L. et al. TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Bio. (2019). https://doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8

[2] Shi, J. H. et al. TBK1 as aregulator of autoimmunity and antitumor immunity. Cell. Mol. Immunol. (2018). 10.1038/cmi.2017.165

参考资料：

1# Researchers find protein promotes cancer, suppresses anti-tumor immunity (来源：EurekAlert)

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