葛均波院士点评 | Nature报道中国开展世界首例人源iPSC心肌细胞治疗终末期心衰临床研究

5月13日，Nature杂志报道，两位终末期心衰患者在中国接受了世界首例基于“重编程”干细胞的心衰治疗，并在一年后康复出院。患者于2019年5月在南京鼓楼医院注射了从诱导多能干细胞（iPSC）分化得到的心肌细胞，手术由该院心胸外科主任王东进教授完成。

南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科主任王东进教授

现年55岁、来自扬州的韩先生是其中一名接受移植的患者。受重度心衰影响，该名患者体力极差，常常呼吸困难，甚至需要经常卧床，但在接受心肌细胞移植和搭桥治疗后康复良好，可以小跑步和爬楼梯，体能恢复相当明显。“疗效大大超出了我的期望。”韩先生对治疗的功效非常满意。

据悉，该临床研究所使用的心肌细胞由位于南京的生物技术公司艾尔普再生医学（HELP Therapeutics）提供，该公司CEO王嘉显表示，团队计划在2020年内发表相关研究结果。此外，基于本次研究的成果，公司已获得许可再进行20例心肌细胞移植，治疗终末期心衰患者。

心肌再生

心脏疾病是导致人类死亡的主要原因之一，也是科学家和医生们多年来研究攻关的课题。研究人员曾寄希望于成体干细胞移植后可变为心肌并修复心脏，但最终未能成功。

之后，大家渐渐将注意力转向iPSC，这是一种通过重编程技术获得的干细胞，可以分化产生包括心肌细胞在内人体所有的细胞类型，用于疾病治疗。

由于iPSC来源的心肌细胞已经成功治疗了猴子等动物的心衰，研究人员对这类创新疗法的人体临床研究充满期待[1，2]。

“这是个了不起的时代，激动人心！”来自德国哥廷根医科大学的药理学家 Wolfram-Hubertus Zimmermann教授说道。尽管详细数据尚未发表，但Zimmermann教授认为来自中国的这项临床研究具有非常积极的意义，他自己的团队也在计划类似的临床研究。

华盛顿大学 Charles Murry 教授

“未来5年将会非常精彩。我们不知道这些临床研究的结果会如何，是时候从患者身上学习了。”美国西雅图华盛顿大学的著名心脏专家Charles Murry教授说。作为一名锐意革新心衰治疗的医生兼科学家，Murry教授也在计划细胞移植的临床研究。

安全第一

事实上，来自中国的世界首例临床研究令不少人感到意外，多数人没有想到中国研究人员已经克服了领域内的一大难题，即，如何生产大量高纯度iPSC来源心肌细胞用于移植。

“从iPSC生产出大量心肌细胞是一个艰难的任务，很少公司或研究团队成功做到这一点。” Murry教授如此告诉Nature记者。

据艾尔普CEO王嘉显介绍，公司开发此项技术已花了近4年。

参与该临床研究的患者注射了接近1亿个从iPSC分化而来的心肌细胞。本次研究的目的是验证iPSC来源心肌细胞的安全性，而研究结果不但证明了细胞安全，没有严重副作用，患者的心功能更有大幅提升，令人十分鼓舞。

为了避免免疫排斥，两位患者分别服用了1个月和1周的抗排斥药物，最后两位患者都在术后1个月内出院。

Zimmermann教授认为，该临床研究的确为iPSC来源心肌细胞的安全性提供了依据，但研究所使用的心肌细胞剂量也较小，他期待往后的研究可以为心肌细胞的安全性提供进一步的证据。

最佳移植方法

目前，研究人员们在心肌细胞的移植方法上仍存在不同看法，部分认为直接注射法在未来可以通过微创手术进行，对比必须开胸完成的心肌补片移植更安全，而直接注射的心肌细胞和患者原有心肌组织的融合也较好，更能促进心肌再生[3]。

（注：在中国开展的首例研究的患者进行了开胸手术，其目的在于同步进行搭桥手术，确保患者的安全。）

法国巴黎第五大学著名心脏外科专家 Philippe Menasché教授

法国心脏外科专家Philippe Menasché教授则认为，直接注射法需要在心脏多个位点注入细胞，位置和治疗效果存在一定随机性，注射过程可能会损伤心肌组织，所注入细胞一旦形成团块可能会造成心律不齐。但根据王东进教授介绍，其研究中接受移植的患者只出现了轻微而短暂的心跳过快，不构成危险。

日本大阪大学泽芳树(Yoshiki Sawa)教授

2020年1月，日本大阪大学泽芳树(Yoshiki Sawa)团队进行了将iPSC来源心肌细胞制成心肌补片后进行移植的研究，患者术后数天便离开了重症监护病房，泽芳树团队也计划再进行8例移植。一些研究的结论是人工心肌补片内的心肌细胞在移植后的生存率较高，但华盛顿大学Murry教授等指出，人工组织会形成自己的搏动规律，存在难以和患者心脏同步这一潜在问题。

研究人员对心肌补片的治疗机制也存在分歧，部分研究显示心肌补片并没有形成新的肌肉组织，而是通过分泌细胞因子促进患者心脏修复[4]。

Zimmermann教授则认为，心肌细胞注射和心肌补片移植各有优势，其中心肌细胞注射对急性心衰患者或有更好疗效，而心肌补片更适合治疗慢性心衰患者，两种方法都应该继续发展。

专家点评

中国科学院葛均波院士、世界心脏联盟常务理事

自从法国外科医生Philippe Menasché于2000年用骨骼肌成肌细胞治疗心肌缺血之后，引发了全世界科学家对于干细胞治疗心衰的兴趣，但是随着研究工作的开展，各国的科学家发现了这一疗法背后的缺陷，骨骼肌成肌细胞由于并非心脏细胞，因此具有导致持续性心律失常的风险。之后科学家们开始以不同类型的干细胞，包含间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells)、羊膜干细胞等成体干细胞进行组织再生，然而这些细胞在治疗心脏疾病上同样遇到了困难，因为心脏细胞本身除了具有收缩、射血功能，还有电传导等生理功能。因此，在过去十余年，干细胞治疗缺血性心脏病，或者任何原因导致的心肌细胞丢失而引发的心力衰竭都没有获得理想的效果。这与间充质干细胞等一批成体干细胞在其他器官的干细胞治疗中产生的疗效形成了反差。

基于心脏细胞本身的自律性以及泵血功能，如何再生心脏细胞成为了这一领域的重要方向。日本的Sawa教授在过去的近十年一直致力于用再生心脏细胞支撑的细胞膜片(Cell Sheet)用于治疗缺血性心力衰竭，并且已经在多种动物模型中验证了其疗效。但另一方面，细胞膜片可能存在由于无法得到足够的血供而产生的移植后的细胞死亡问题。

在心衰治疗方面，诱导多能干细胞是非常理想的选择之一，其再生的心肌细胞一方面具有低免疫原性，同时与成体干细胞移植本身相比，具有功能的心脏细胞更容易与宿主心脏进行整合，而降低了发生持续性心律失常的风险。此次Nature新闻报道了王东进教授的研究，这是我国在这一领域为世界做出的重要贡献，证实了这一疗法的安全性。研究中使用了1亿(10⁸)心肌细胞，这一剂量相对较低，不足以完全帮助受损的心脏完成全部的收缩功能，因此未来还应着力通过研究解决给药频次，以及不同给药途径（如心内膜注射、心外膜注射、冠脉内给药）的可能性探索。

中国科学院上海高等研究院干细胞中心主任李凌松教授

通过移植“肌细胞”或“间充质干细胞”尝试治疗心肌梗死病人尚没有结论性的成功报道。2020年5月13日Nature发布报道称，南京鼓楼医院心外科将由人诱导多能干细胞（iPSC）分化得到的心肌细胞直接注射到心肌坏死区域治疗心肌梗死病人。移植一年后病人恢复良好，其心脏功能也有一定改善。这可谓是中国医生为干细胞治疗心脏疾病做出的大胆的先驱探索。但因为相关论文尚未完成，对移植细胞和病人症状改善的因果关系无法做出客观判断。此外，由于诱导多能干细胞（iPSC）经过基因重编程，其安全性势必会引起业内同行的强烈关注。因此，希望研究团队能够完成安全性评价，在实验中加入适当的细胞对照，并提供植入细胞的存活以及功能状态的客观评价。

相关文献：

[1] Liu, Y.-W. etal. Nature Biotechnol. 36, 597-605 (2018).

[2] Shiba, Y. etal. Nature 538, 388–391 (2016).

[3] Gerbin, K. A., Yang, X., Murry, C. E. &Coulombe, K. L. PLoS One 10, e0131446 (2015).

[4] Zimmermann, W.-H. Curr. Opin. Physiol. 14,70–77 (2020).

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