喝酒伤的肝将有“特效药”了？美科学家发现酒精性肝病潜在治疗靶点

酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。ALD在全球范围内影响着1.5亿人，其发病率及致死率正在逐年升高。急性酒精性肝炎（AH）是最严重的ALD，其6个月死亡率高达40%。

虽然戒酒是ALD管理的首要目标，但众所周知，这种自我克制很难实现和维持，而且累犯率很高。此外，目前还没有FDA批准的治疗ALD的方法。因此找出这种疾病新的生物驱动因素，并开发有效的治疗方法成为迫切需要解决的问题。

5月11日，美国麻省总医院的研究团队在PNAS上发表文章称，他们发现了在ALD中起关键作用的分子cGAS和Cx32，可能为ALD疗法的开发提供了潜在靶点 [1]。

图片来源：PNAS [1]

文章的第一作者Jay Luther博士说：“在此之前，我们没有任何成功的线索，而患者人数却在不断增加。现在我们知道了影响该疾病的关键因素，终于有了针对ALD的循证药物开发靶点，这是非常令人鼓舞的。”

ALD中肝细胞的死亡由干扰素调节因子3（IRF3）驱动已被证明。这一过程也刺激了一种强烈的继发性炎症反应，这种炎症反应会影响附近的细胞，并最终导致肝衰竭。但科学家们一直在困惑酒精是如何激活IRF3的，以及哪些通路放大了炎症信号，使疾病扩散到整个肝脏。

在对先天免疫的认识方面近期有一个进展，即环鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）被认为是宿主对细胞损伤反应的关键调节因子。cGAS是一种DNA传感器，通过产生第二信使环2'3'-cGAMP，结合并激活干扰素基因刺激因子（STING），从而激活IRF3，触发先天免疫反应。

这项新研究首先分析了51例疾病严重程度差异很大的ALD患者（包括无肝损伤和不同程度脂肪性肝炎）肝脏样本RNA序列数据。结果显示，cGAS-IRF3通路的激活与疾病严重程度之间存在相关性。

具体来说，ALD患者中与IRF3相关的生物通路显著改变（下图A）。当根据疾病严重程度检查患者（下图B）时，他们发现IRF3和IRF3相关基因（cGAS、TBK1、IKKε、STING）表达与疾病严重程度呈正相关（下图C）。

图片来源：PNAS [1]

研究人员还进一步利用小鼠研究cGAS-IRF通路的作用。他们发现在酒精喂养的小鼠肝组织中，cGAS、TBK1、IRF3和磷酸化IRF3（pIRF3）的蛋白质水平显著升高。人和小鼠的实验数据一致表明，酒精激活了肝脏中的cGAS-IRF3通路。

在接下来的研究中， cGAS被证明是酒精诱导的IRF3激活和肝损伤必要因素。cGAS和IRF3 基因敲除小鼠不易发生ALD。此外，研究人员还确定了肝细胞是导致酒精诱导cGAS-IRF3激活的主要细胞类型。

鉴于肝细胞通过间隙连接蛋白Cx32错综复杂地连接在一起，这些连接能够传播多种危险信号，包括那些负责放大IRF3激活的信号。研究人员好奇肝细胞是否能从受到刺激的细胞中传播2'3'-cGAMP以激活邻近细胞中的IRF3，以及这种传播是否依赖于Cx32。经过一系列实验，他们发现敲除Cx32基因可以限制酒精诱导的小鼠肝细胞损伤和炎症，这表明Cx32也是一个潜在的药物靶点。

总结来说，该研究证实酒精激活了ALD中的cGAS-IRF3通路，并与疾病严重程度呈正相关。敲除肝细胞cGAS基因有助于小鼠预防ALD。此外，阻断Cx32可防止小鼠ALD模型中IRF3激活和下游氧化应激、炎症和肝损伤的放大。这些结果确定cGAS和Cx32是ALD发病的关键因素和潜在的肝保护治疗靶点。

相关论文：

[1] Jay Luther et al, Hepatic gap junctions amplify alcohol liver injury by propagating cGAS-mediated IRF3 activation, PNAS (2020). DOI: 10.1073/pnas.1911870117

参考资料：

1# Researchers find potential drug treatment targets for alcohol-related liver disease （来源：Medical press）

2# 酒精性肝病发病率及实验室诊断指标的研究进展（来源：检验医学网）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

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