JAK-STAT通路相关发现为理解原发性免疫缺陷、遗传性自身免疫性疾病、自身炎症性疾病以及血液学和肿瘤学疾病提供了支持，并产生了一类新药，即JAK抑制剂。
7月8日，生物制药公司Concert Pharmaceuticals宣布，FDA已授予其口服JAK抑制剂CTP-543治疗中重度斑秃成人患者的突破性疗法认定。FDA此次决定主要是基于II期临床研究中CTP-543表现出的出色疗效（下图）。由于目前还没有被FDA批准用于治疗斑秃的药物，因此，JAK抑制剂的前景更加令人期待。
CTP-543是Concert公司通过氘代化学技术修饰ruxolitinib而来。Ruxolitinib是选择性JAK1/2抑制剂，已经获批用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症以及移植物抗宿主病。此外，其开发商Novartis/Incyte还在开展该药针对多个其它适应证的临床研究，包括特应性皮炎、白癜风、新冠病毒感染以及多种癌症。
除ruxolitinib外，全球范围内还有其它6款JAK抑制剂获批上市（上图），另有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段（下图）。辉瑞、诺华、BMS、AZ、吉利德等巨头均拥有不止1款JAK抑制剂。国内布局JAK抑制剂的企业包括信达、恒瑞、泽璟制药等。各家分子的适应证可谓是“五花八门”。
为何JAK抑制剂如此“神通广大”，具有治疗多种不同疾病的潜能？6月25日，来自NIH的几位科学家在Cell杂志上最新发表的一篇题为“JAK-STAT Signaling II”的SnapShot或许能提供一些答案。
Janus激酶(JAK)和信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）的发现源于对干扰素(IFN)信号传导的研究。
JAK的4个主要结构域（来源：Cell）
在哺乳动物中，共有4个JAKs（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），它们共享4个主要的结构域（上图）：1）介导与受体相互作用、促进激酶功能的FERM (band-four-point-one ezrin radixin moesin)域，2）调节与受体相互作用的SH2样域；3）调节激酶活性的pseudokinase域；4）激酶域（kinasedomain）。JAK3和TYK2种系功能缺失（loss of function, LOF）突变是人类原发性免疫缺陷疾病的基础。JAK1的体细胞LOF突变可在肿瘤细胞中发生，并与IFN-γ耐药和癌症逃避相关。JAK功能获得（Gain of function, GOF）突变与系统性自身免疫、真性红细胞增多症、白血病、淋巴瘤和其它恶性肿瘤有关（下图）。
JAKs被认为是关键的药物靶点，如前文所述，多种JAK抑制剂已被批准用于骨髓增生性肿瘤、移植物抗宿主病、类风湿关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病等疾病的治疗。大多数JAK抑制剂靶向JAK激酶域（kinase domain），也有一些较新的化合物通过变构机制发挥作用，如靶向kinase-like域。与第一代泛JAK抑制剂相比，选择性JAK抑制剂在降低毒性方面具有优势。例如，选择性靶向JAK1、TYK2和JAK3可以避免破坏参与造血作用的JAK2依赖性细胞因子(如红细胞生成素)的作用。然而，在某些情况下，注重选择性可能导致效力降低。
哺乳动物STAT家族共有7个成员（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6），这些成员具有5个主要的结构域（上图）。除了JAKs，STATs还可能被受体酪氨酸激酶、src家族激酶、细菌和寄生虫酶磷酸化。STAT的表达和可用性受一系列内在（如细胞谱系）和外在（如细胞因子）因素的影响。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)可使STATs“失活（de-activate）”。此外，STATs会受丝氨酸磷酸化(p-Ser)的影响。
STATs是经典的转录因子(TFs)，可与含有特定序列基序（sequence motif）的DNA调控元件(DREs)结合，指导蛋白质编码基因（mRNAs）和非编码基因（microRNAs, long non-coding RNAs）的转录。虽然最初被鉴定为转录激活因子，但STAT结合与基因的诱导和抑制都有关。
JAK-STAT通路可以多种方式进行负调控。比如，由IFNs诱导产生的泛素特异性肽酶18 (USP18)可与STAT2结合，负调控其功能。STATs还可被病毒靶向和降解。
种系STAT突变与原发性免疫缺陷和自身免疫相关，而体细胞GOF STAT突变与癌症相关（上图）。STATs没有酶活性，作为治疗靶点比JAKs更具挑战性。3种可能的策略已经被采用：1）用抑制性肽（inhibitory peptides）阻断STATs与上游受体和激酶的作用；2）用小分子抑制剂（small-molecule inhibitors）阻碍STAT激活和/或发挥功能；3）用诱骗性寡核苷酸使STATs远离基因组结合位点。目前，还没有靶向STAT的药物获批上市，但有几个候选药物进入了临床开发阶段，如Boston Biomedical的BBI-608、Otsuka的OPB-111077、Moleculin Biotech的MOL4239、Ionis Pharmaceuticals/AZ的danvatirsen。
总结来说，这篇SnapShot的作者们认为，基于JAK-STAT相关研究最初25年的成果，该领域有望继续带来突破，一些发现无疑将转化为新的治疗选择。究竟JAK抑制剂还能带来多少惊喜？究竟STAT抑制剂能否取最终成药？我们拭目以待。
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