免疫疗法是治疗晚期癌症的一种选择，尽管其已被证明可以缩小肿瘤并延长其他治疗失败患者的生存期，但是大约只有20%–30%的患者可从中受益。目前，临床医生还不能预判这部分病人是谁。
检测血液中肿瘤碎片水平变化的测试可能是一种简单、无创和快速预测谁将受益于免疫治疗的方法。了解这一点是至关重要的，因为免疫疗法在一小部分患者中可能会产生严重的副作用，而知道是否要开始或继续治疗将有助于患者权衡不同的治疗方案。
由Princess Margaret癌症中心的科学家和临床医生组成的研究小组针对该问题进行了一项新的研究，通过基于每个患者肿瘤特征定制的测试，评估了不同癌症患者对特定免疫治疗药物的应答。
他们发现，基于从肿瘤流到血液中的DNA片段（循环DNA, ctDNA）水平的增加或减少，个体对治疗的应答效果可以在数周内被预测出来。用强大的新技术进行基因检测可以测出血液循环和实际肿瘤中ctDNA的相同基因突变。
具体来说，研究发现在使用PD-1抗体帕博利珠单抗治疗后的6–7周，ctDNA的减少与对药物的有益应答和更长的生存期相关。相关研究成果于8月3日发表在Nature Cancer杂志上。
图片来源：Nature Cancer
论文的共同通讯作者Lillian Siu博士指出，这项研究显示，检测ctDNA水平可以作为预测谁对免疫治疗有良好应答的有用指标。她说：“这就像一个分子CT扫描，给我们一个分子维度的额外信息层来了解肿瘤是否在生长。这令人感到兴奋，因为它有助于及早预测随着时间推移可能发生的事情。”
论文第一作者Scott Bratman博士指出，通过各种成像扫描来检测肿瘤是否在缩小可能需要数月的时间。他说：“虽然计算机断层扫描（CT）和其他扫描很重要，但仅凭这些并不能告诉我们需要快速或准确地了解什么。新的下一代测序技术可以准确、灵敏地检测漂浮在血流中的微小细胞碎片，便于我们非常迅速地确定癌症是否活跃。”
这项前瞻性研究分析了74例不同类型晚期癌症患者接受帕博利珠单抗治疗后ctDNA的变化。为了定制或个性化检测，每个患者的肿瘤活检组织中的所有基因都在Princess Margaret癌症中心进行了测序或解码，其中癌症中发生的突变被特别关注。根据癌症的类型不同，每个组织样本的突变范围从几十到上万不等。
另一位通讯作者Trevor Pugh博士说：“当我们观察每种癌症的20000个基因时，由于研究中有许多不同的癌症类型，不同个体的突变范围非常大。新颖之处在于，我们没有采取一刀切的做法，而是根据每位患者自己的癌症突变列表，为他们设计了个性化的血液检测。”
研究人员为每个患者选择16个基因突变进行特定的测试，以通过简单的血样检测每个患者的个性化ctDNA。
在74例患者中，33例患者给药后第6至7周的ctDNA水平比最初的基线水平有所下降，这些患者有更好的治疗应答和更长的生存期。更令人惊讶的是，在治疗期间，所有12例ctDNA清除达到无法检测水平的患者在中位数为25个月的随访中仍然存活。相反，ctDNA水平的升高与大多数患者疾病恶化迅速和生存率低相关（见下图）。
ctDNA水平、临床应答和存活状况的变化。（图片来源：Nature Cancer）
Siu 博士说：“在治疗过程中ctDNA清除及其与长期生存的关系的观察是新颖且具有启发性的，这表明该生物标志物具有广泛的临床影响。”
71岁的Azim Jamal先生参与了这项研究，他也是从免疫治疗中受益的患者之一。2016年，他被诊断为喉癌，并接受了放疗和靶向分子治疗。由于对治疗的应答有限，癌症扩散到了他的肺部。于是从2017年开始他接受了两年多的免疫治疗。截至2020年7月，他的病情正在缓解，没有进展的迹象。
Lillian Siu博士在Princess Margaret癌症中心检查Azim Jamal先生。（视频来源：Princess Margaret癌症中心）
当被问及是否愿意参加免疫治疗临床试验时，他说：“这是最后的选择，我立刻答应了。我想享受我的生活，继续陪伴孙子们，参加社区和教会活动。我也很感激有机会参与重要的研究来帮助其他人。”
他的女儿SerenaJamal-Esmail也是一名护士，当看到父亲对免疫疗法的应答如此之好时，她表示：“就像点亮了一盏明灯……这让我非常激动。我的孩子们能够与他们的爷爷有更多的回忆。我又能好好生活了。”
这项前瞻性研究是大型临床试验INSPIRE的一部分，它招募了100多例头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和其他晚期实体瘤患者，并于2016年在Princess Margaret医院启动，跟踪并测试患者在不同阶段对帕博利珠单抗的应答状况。
总的来说，这项研究结果表明，基于ctDNA的免疫治疗患者监测具有广泛的临床应用价值。这是一种预测临床疗效和长期生存率的无创性方法，可以推广应用于各种癌症类型。未来的介入研究将需要使用ctDNA水平指导免疫治疗的临床决策。
参考资料：
1# A blood test could predict who benefits from immunotherapy (来源：Medical press)
2# Scott V. Bratman et al. Personalized circulating tumor DNA analysis as a predictive biomarker in solid tumor patients treated with pembrolizumab, Nature Cancer (2020). DOI: 10.1038/s43018-020-0096-5
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