在过去10年里，以检查点抑制剂和过继细胞疗法为代表的免疫治疗兴起，彻底改变了某些类型癌症的治疗。然而，一个不可忽视的事实是，现有的免疫疗法只能在一小部分患者中产生持久的响应，并不是对所有肿瘤类型都有效。为了使这类革命性的疗法能够挽救更多癌症患者的生命，一些科学家团队致力于进一步研究癌症的内在免疫逃逸机制，以期发现更多可用的免疫治疗靶点。
来源：Nature
9月23日，发表在Nature杂志上的一项研究中，由多伦多大学分子遗传学教授Jason Moffat带领的团队取得了一项突破进展。他们成功绘制了调控癌细胞逃避免疫系统杀伤的基因图谱，鉴定出了182个核心的癌症固有免疫逃逸基因。该研究成果为开发可为更多患者以及不同肿瘤类型所用的免疫疗法铺平了道路。
具体来说，研究中，科学家们在6种从遗传学角度不同的肿瘤模型中寻找调节免疫逃逸的基因，这些模型源自乳腺癌、结肠癌、肾癌和皮肤癌。癌细胞与被工程改造可杀伤它们的T细胞被置于培养皿中。最初的杀伤结果作为基线。接下来，研究人员使用基因编辑工具CRISPR逐个关闭癌细胞中的每个基因，并分析与基线杀伤结果的差异。最终，研究人员找到了182个核心的癌症固有免疫逃逸基因（具体见下表），这些基因的缺失可使癌细胞对T细胞的攻击更加敏感或更加耐药。许多被发现的基因先前未被报道与免疫逃逸有关。
表1 182个核心固有免疫逃逸基因
“这真的非常令人兴奋。因为这意味，我们的数据集中包含了非常丰富的新的生物学信息。”论文共同一作Keith A. Lawson博士说。
值得一提的是，这项研究还获得了一些颠覆先前认知的发现。比如，此前，参与自噬的基因被认为是免疫逃逸的关键，因此有观点认为，通过靶向自噬基因，可提高癌症对免疫疗法的敏感性。但该研究显示，成对的删除某些自噬基因反而会使癌细胞抵抗T细胞的杀伤。这意味着，如果一个肿瘤中已经有一个自噬基因发生突变，那么联合免疫疗法与靶向另一个自噬基因的药物可能会使患者的病情恶化。
科学家们认为，随着越来越多的研究探索不同类型癌细胞中的突变联合效应，未来有可能通过肿瘤的DNA信息来预测哪种类型的疗法最有效。
总结来说，通过对与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）共培养的遗传上多样的多种小鼠癌细胞系进行全基因组CRISPR筛选，该研究鉴定出了在这些小鼠癌症模型中核心的182个与免疫逃逸相关的基因。扰乱这些基因可增加癌细胞对CTL介导的毒性的敏感性或耐药性。这些数据扩展了我们对参与癌细胞逃避免疫系统的遗传回路的认识，强调了遗传相互作用有助于癌细胞逃避CTLs的杀伤。
“在分子水平上了解癌症是如何对免疫疗法产生耐药性的非常重要，这些信息是使癌症免疫疗法能够更广泛应用的关键。”Moffat教授说道。
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