10月12日，美国北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究学者在Nature Cancer发表了一篇新的研究成果，他们发现靶向神经节苷脂GD2的CAR-T细胞在结合IL-15的局部释放和可注射水凝胶使用时，可以成功消除视网膜母细胞瘤细胞，且不会损伤小鼠的视力。视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB）是一种好发于3岁以下婴幼儿的罕见恶性肿瘤，由视网膜母细胞瘤基因（RB1）的双等位基因发生突变引起。虽然这种癌症可在早期阶段经过及时治疗获得治愈，但约5％的病例仍可能会丧失视力。有效治疗肿瘤并保持患儿视力的临床需求尚未得到满足。人视网膜母细胞瘤中表达神经节苷脂GD2，但正常人视网膜中并不表达这种物质（下图）。虽然GD2 CAR-T在某些神经母细胞瘤患者中具有良好的耐受性并产生了临床益处（神经母细胞瘤是一种可以迅速发展并具有视网膜母细胞瘤某些遗传特征的胚胎肿瘤），但靶向GD2是否能安全消除眼内肿瘤的可能性尚不清楚。来源：Nature Cancer
为了测试靶向GD2的安全性和益处，研究人员将GD2 CAR-T注入了视网膜母细胞瘤异种移植小鼠模型的视网膜中，结果显示肿瘤的发展被延缓，但未能消除肿瘤。随后研究人员构建了能分泌IL-15（可增强T细胞增殖、激活和存活的细胞因子）的CAR-T细胞。结果表明，添加IL-15不会导致使用CD19 CAR-T治疗的小鼠视网膜母细胞瘤消退，但表达IL-15的GD2 CAR-T具有显著改善的抗肿瘤作用，其中60％的治疗组小鼠直到第70天仍保持无瘤。GD2.CAR.15抗肿瘤作用显著增强（来源：Nature Cancer）
为了增强CAR-T细胞在肿瘤中的持久性，研究人员选择了壳聚糖-聚乙二醇（PEG）热敏水凝胶，作为在眼睛内递送CAR-T的最佳可注射水凝胶。封装在水凝胶中的大部分T细胞保持活力，在1周内从凝胶内向外释放，并保留了细胞毒性。这种水凝胶可显著改善GD2 CAR-T的抗肿瘤作用，在将含有分泌IL-15的CAR-T细胞的水凝胶注射到小鼠的视网膜后，不仅可以完全控制肿瘤生长和预防肿瘤复发，还可以改善视网膜的结构恢复。可注射水凝胶可进一步改善GD2 CAR.15-T的治疗，并防止肿瘤复发（来源：Nature Cancer）
目前，这种凝胶封装疗法正在神经母细胞瘤儿童中进行临床试验。论文通讯作者Barbara Savoldo教授表示：“我们希望能在儿童视网膜母细胞瘤的临床试验中测试凝胶注射的安全性，如果安全就可以继续研究这种方法对肿瘤的减少或消除作用。”参考资料：
1# Wang, K., Chen, Y., Ahn, S. et al. GD2-specific CAR T cells encapsulated in an injectable hydrogel control retinoblastoma and preserve vision. Nature Cancer (2020)
2# Dimaras, H., Corson, T., Cobrinik, D. et al. Retinoblastoma. Nature Reviews Disease Primers (2015)
3# Therapy using immune system cells preserves vision in mice implanted with rare eye cancer（来源：UNC Lineberger）
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