尽管小分子化药在10多年前就出口海外甚至是进入欧美高端市场，但在2018年之前，尚未有一款获FDA批准的国产生物药进入美国；2019年之前，没有国产生物药拿到欧盟认证。药明生物协助开发生产的单克隆抗体药物ibalizumab是第一个走出国门的生物药，这款抗体药国际化历程或许可以给后来者些许启示。
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早期研究历程的一波三折
HIV“鸡尾酒疗法”发明人何大一博士曾在多个场合介绍过ibalizumab（TMB-355）曲折的研发历程。现年67岁的何大一博士，于1981年在洛杉矶Cedars-Sinai医学中心当见习医生时接触到了最早发现的一批艾滋病病例，并在1994年开始研究“鸡尾酒”疗法治疗艾滋病，即通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。
“Ibalizumab，是首个治疗HIV的单克隆抗体，首个由中国企业制造并被FDA批准的生物药，首个基于CD4靶点开发且已经获批上市的单克隆抗体药物。”何大一博士说，“它的靶点来自Biogen开发的D2 of hCD4（Tanox1997年从Biogen引进），IgG4人源化是在Tanox做的。”
Ibalizumab在2000年完成了Ⅰ期临床，2004年完成了Ⅱ期临床。Ⅱ期临床完成之后，因为多方面非科学因素导致的争执使得后续的临床试验被搁置，一些关键性的试验数据、申报资料甚至一度被人遗忘在角落。
“因为我一直是从事艾滋病相关研究的，大概是在2005年前后，台湾想推动发展生技产业便找到了我。他们想邀请我对Tanox这个项目进行评估。我基于自己所了解的一些事实给出了一些咨询意见，包括是否有必要自己建厂生产。不过可能是其他原因考虑，台湾当时并没有批准Tanox可以扩建厂房生产，Ⅲ期临床也就被拖了较长时间。”何大一说。
随着研究的深入，何大一博士发现在美国有近5万名艾滋病患者会产生多重耐药性。在HIV疫苗的研究进展未达预期时，他想到了利用抗体直接注射进病人体内的方法，早年Tanox开发但因其他原因（非临床试验结果）进展并不顺利的ibalizumab项目再次进入何大一的视野。
“2007年，Tanox被基因泰克收购，但ibalizumab项目并没有受到基因泰克重视。我们觉得有些可惜，就想把它引进中裕新药继续开发。”何大一回忆道，“与其他的抗病毒药物不同，TMB-355借由对人体CD4受体第二区域独特专一的结合能力，避免影响II类主要组织相容性复合物（MHCⅡ），阻断艾滋病病毒侵入细胞的关键步骤，并维持正常的免疫作用。”
“HIV病毒变异非常迅速，这也意味着我们在开发HIV疫苗时面对的不是一种HIV病毒，而是上百万种HIV病毒，其中每一种都不尽相同。另一方面，HIV病毒表面覆盖了一半糖基一半蛋白，这部分糖基为抗体侵入病毒内部带来了很多障碍组成的'保护盾'，仅有少部分抗体可以穿过障碍物进入病毒内部。”何大一解释道，“所以当你接受疫苗时体内会产生抗体，但是这需要很长时间让免疫系统建立相应能力，这意味着你需要持续不断地接受疫苗，但是我们希望疫苗能够做到给药一次或几次就实现长久的效果，免疫系统运转，但到目前为止还没有人能做到。而直接给予抗体能够更快地产生疗效。ibalizumab实现了两周一次给药，我觉得这是很大的突破。”
最后，ibalizumab的Ⅲ期临床在中裕新药和何大一博士的主导下开展。2014年，因该药物可用于治疗多重抗药性病患者，FDA授予其“孤儿药资格”，一年后又获得FDA突破性疗法认定。最后，该药物的Ⅲ期临床试验于2016年完成，并在2017年以滚动式审查的机制提出生物制品上市申请(BLA)，2018年3月顺利获得FDA批准上市；就在这个月（2019/3/20），欧洲药品管理局（EMA）也审计通过了ibalizumab的生产厂房，并颁发了欧盟GMP认证。
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商业化开发的推动者
如果说何大一博士在艾滋病领域的卓越成就帮助挽回了ibalizumab这个项目，药明生物或可以说是该项目“从1到10”的开拓者。ibalizumab是一款大分子的单克隆抗体药物，其在商业化开发过程中与传统的小分子化学药具有很大的不同，前者的的生产门槛显然更高。从细胞培养、质粒的构建、产物的表达、下游纯化到质量监控等环节，都需要较高的技术含量。换句话说，生产的落地及成本竞争，是生物药（单克隆抗体药物）商业化的瓶颈。
药明生物之所以能够成功地完成这款单克隆抗体药物的商业化开发和生产，自然离不开该公司在生物药领域招纳的专业人才。药明生物财报披露：该公司引进了大量在生物制药工程领域经验丰富的人才，4000多名员工有超过三分之一是科学家背景出身。
该企业副总裁李锦才博士便是其一。李锦才早年曾在Tanox负责临床试验药物的生产支持，ibalizumab是他当时参与的项目之一。随着Tanox被并购加入基因泰克，李锦才跟随加入了基因泰克，同样也围绕这个项目做过一些工作。
2011年，基因泰克被罗氏收购后，李锦才加入了药明康德正在组建新的生物药研发服务部门（现药明生物），2012年，何大一博士找到药明生物，委托其进行GMP生产。李锦才自然而然继续了之前的工作。
不过在当时，一方面即使是国际上，都尚未有有治疗HIV的抗体药物上市，能否顺利上市前景并不是很明朗；另一方面放眼国内，都没有报产FDA的抗体药物，药明生物也没有供应欧美市场生物制剂的经验。因此药明生物与中裕新药一开始的合作相当谨慎，当事者坦言都是抱着试一试的探索心态合作。
“一个新药的获批上市，不仅仅是表现在临床数据上，企业还必须在产品批准上市前通过FDA对其生产基地的检查（PLI），证明其符合cGMP要求以及按照申报的工艺与标准生产出合格的产品。由于生物药的制备工艺涉及细胞株开发、培养基优化、工艺和分析方法开发和转移、制剂研究、原液的临床生产GMP生产和QA/QC检测放行、临床药品的GMP无菌罐装和QA/QC检测放行等关键环节，总的来说比化药更加复杂，准备的时间需要更久。”药明生物全球生产高级副总裁董健拥有数十年生物药原液临床药物生产及生物制剂商业化生产经验，对此感受颇深。
“就像ibalizumab这个项目，Tanox完成Ⅱ期后就在进行投资建厂的评估，他们发现投资建厂成本太高风险太大，所以考虑交给CDMO企业来生产。ibalizumab在2016年10月底完成Ⅲ期临床试验。我们从接手这个项目开始，就把目标定位于一定要通过FDA的PLI检查，坚持不断地以高标准进行准备工作，直到2017年8月通过FDA的PLI检查。” 董健补充道。
“虽然中国的一些老牌原料及化药企业在10年前就实现了制剂出口，如恒瑞、华海、普利制药等。但是作为接受FDA的PLI审查的生物制药企业，药明生物是第一家。”药明生物CEO陈智胜说，“FDA在2017年最炎热的时候来到我们这里检查，5个审查员一共呆了13天，据我所知，在一般的传统化药厂，FDA的审查配置是2个审查员呆上3~5天就足够了。”
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意义：中国企业也可以生产符合国际标准的生物制剂
据药明生物透露，ibalizumab是首个采用NS0细胞表达并放大到2000L一次性反应器的生产工艺而获得FDA批准的生物药。目前该公司也已建成了全球最大的使用一次性反应器的cGMP生产基地。
研究人员在为ibalizumab生产调试（药明生物供图）
生物药不同于化药，无法精确地线性放大产物，产物的获得依赖于对于各个生产环节条件的摸索、调试以及长期的经验。因此，国内目前大量申报的抗体项目，如果没有相关稳定工艺的保证，未来的商业落地之路还是相当艰难。
“生物药的成本居高不下与其复杂的生产工艺有关，但也并非没有节省成本的空间。”陈智胜告诉记者：“我们目前使用的一次性反应器设备和细胞培养基绝大部分是从国外进口，ibalizumab的成功获批上市说明整个工艺流程是没有问题的，如果一次性反应器或者配套的培养基未来能够实现国产化，这对于我们摊薄生产成本从而间接提高生物药的可及性非常关键。”
“作为一家赋能型的CDMO企业，我们始终将质量放在第一位，工厂里一般是每2名生产人员就会配1名QA/QC人员。从长远上讲这是出于对生命的尊重考虑的，让每一位患者用上高质量放心的生物制品；而站在自身角度来说，这也是一种降低客户生产负担的方式，我们目前批次的成功率控制在98%以上，单批次生产成本是远低于药企自主生产的成本。”陈智胜补充道。
如今，总算是有由国内生产的单克隆抗体药物在欧美国家上市的案例，ibalizumab从研发到生产到商业化的经历，或许能给中国的生物创新药以及生物仿制药出海带来一些启示。在此也祝愿国内致力于国际化的大分子生物药企业也早日圆出口海外之梦。
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