从间接证据探讨沙利度胺治疗2019-nCoV肺炎的可行性

作为一个曾经在医疗战线工作过的临床医生，为这次突然席卷而来的疫情感到揪心。近几日，公开发表的文献表明一些已上市的药物“老药新用”或对新型冠状肺炎临床治疗带来获益，比如氯喹、卡非佐米、干扰素、表阿霉素、环孢素A等。使我突然想到集T细胞共刺激活性与抗炎、抑制增殖于一身的沙利度胺或在2019-nCoV肺炎免疫重建以及抗炎、减少肺损伤、抗肺纤维化、抑制细胞因子风暴等临床多重治疗环节中发挥作用。

 

本文拟就沙利度胺的药理作用以及间接治疗证据做简要阐述，供临床专家参考。

 

1.  辅助治疗重症甲型H1N1及其基础研究

昆明医学院第一附属医院早前报告治疗35例重症甲型H1N1患者，给予抗病毒（奥司他韦）、对症支持及器官保护治疗，重症阶段给予抗生素、糖皮质激素抗炎、营养支持、免疫调节（丙球、沙利度胺）、人工通气辅助等治疗措施，最终27例出院（77.1%），其中13例出院时X线胸片示有轻微的肺纤维化及肺大泡形成（37.1％，13/35），6例死亡（病死率17.1%）[1]。

35个患者中均加用了沙利度胺，研究者认为沙利度胺具有抗炎、免疫调控及抗血管生成作用；可调节细胞表面粘附因子，刺激Thl免疫使干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-2（IL-2）水平增高；可改变黏附因子的浓度进而影响炎症组织白细胞外渗以及抑制炎症反应，可减少过氧化物与氢氧自由基的产生。可减缓流感病毒引发的急性肺水肿与广泛炎症渗出及伴有大量的中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞侵润及促炎因子和趋化因子产生。

复旦大学药学院与天津医科大学总医院等随后的基础研究进一步证实，沙利度胺可抑制H1N1流感病毒小鼠模型的肺损伤，提高小鼠存活率，减少炎症细胞浸润，抑制细胞因子（IL-6、TNF-α）和趋化因子（RANTES,IP-10），抑制p-NF κB p65活性[2]。沙利度胺具有潜在的抗病毒作用，可减少肺损伤，降低病毒载荷，提高感染小鼠的存活率。

研究者进一步指出，当新的流感病毒出现时，尤其是新的疫苗研发成功之前，沙利度胺这类抗炎药可为致命性流感病毒感染的治疗替代。并预测，将沙利度胺与抗病毒联合使用，作为一种治疗策略，可降低季节性爆发的A型流感病毒引起的发病率和死亡率。

 

2. 沙利度胺共刺激T细胞活性与免疫重建

抗原呈递细胞（APCs）通过将主要组织相容性复合物（MHC）结合的肽呈递给T细胞受体（TCR）来激活T细胞,有效T细胞活化还需要辅助分子之间的相互作用，例如APC上的B7和T细胞上的CD28，其提供激活发生所必需的次级信号，防止T细胞无能。研究证实沙利度胺具有T细胞共刺激活性作用，在这些次级信号不存在和存在的情况下均略有增强TCR介导的信号传导，增强免疫反应[3]。

免疫调节与免疫重建是慢性淋巴细胞白血病临床治疗有前景的重要路径，研究表明，沙利度胺、来那度胺等有效克服CLL的T细胞缺陷[4]。英国的研究也指出，沙利度胺通过抑制TNFa,具有免疫调节与免疫重建作用[5]，英国伦敦皇家伦敦医院的5例CNS严重结核伴有并发症的住院患者，在标准结核治疗基础上加用沙利度胺，获得肯定疗效。

3. 抑制肺间质纤维化

炎症和肺纤维化是间质性肺病（ILD）最重要的病理阶段。新生血管生成是血管对炎症的主要反应。越来越多的数据提示血管生成在ILD发病机制中起着重要作用。研究表明，除了抑制VEGF,沙利度胺还通过抑制TNF-α、IL-12p40、IL-18 、IL-8的增殖，为治疗ILD提供了更佳治疗方案的可能性[6]。

西安交通大学第二附属医院{7}用沙利度胺联合强的松治疗老年肺间质性纤维化，与对照组单药强的松相比，临床总有效率、肺部CT病变吸收率、肺功能等均具显著性差异（P<0.05）。对于特发性肺纤维化的咳嗽与生活质量量表评分（CQLQ）{8},小样本单中心研究沙利度胺也显示有较好疗效，该研究被2018年CHEST ILD指南收录在内。

4. 对抗细胞因子风暴

黄慧强教授等对NK/T细胞淋巴瘤合并嗜血综合征（(hemophagocytic syndrome,HPS）的发病新机制与治疗策略有新的重要发现，研究成果2018年发表在Nature Medicine上[9]。研究者采用外显子测序，通过比对ENKTL肿瘤组织和正常组织测序结果发现一个存在于Toll途径进化保守信号介导因子(evolutionarily conservedsignaling intermediate in Toll pathway，ECSIT)上的热点突变ECSIT-V140A 。ECSIT-V140A突变导致肿瘤细胞的NF-κB 信号通路持续激活，并分泌多种细胞因子如TNF-α以及IFN-γ等。肿瘤细胞NF-κB 信号通路激活后分泌的炎症因子（主要为TNFα和IFNγ）会进一步促进肿瘤周围巨噬细胞的激活并分泌大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”。

鉴于沙利度胺能抑制NF-kBk与其靶基因启动子TNF-α和IFN-γ结合，进一步的研究发现，沙利多胺和地塞米松联合用药能有效抑制ECSIT V140A突变引起的过度炎症反应。两例ECSIT-V140A患者，以沙利度胺和地塞米松常规联合治疗后，明显缓解了噬血细胞综合征症状，PFS得到了3年有效逆转。

艾滋病免疫重建综合征（IRIS）本质上也是异常炎性反应。沙利度胺作为免疫调节剂治疗IRIS，疗效确切。

 

5. 结语

 

沙利度胺联合抗病毒药物治疗甲型H1N1，获得较好疗效。其免疫调节、抗炎与抑制新生血管生成，2019-nCoV肺炎疫情在即，建议临床专家能关注这个药的潜在价值，开展探索性的IIT和基础研究，或能看到新的曙光。

作者邮箱：[e-mail]

 

参考文献：

[1] 单可记等，重症甲型H1N1流感患者临床救治回顾分析，中国现代医药杂志2010; 12（4）：34-37.

[2] XiaoyingDong, et al.,Anti-InflammatoryEffect of Thalidomide on H1N1 Influenza Virus-Induced Pulmonary Injury in Mice,Inflammation, 2014; 37(6):2091-8.

[3] AngusG. Dalgleish, et al., The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticanceragents, Nat Rev Cancer. 2004 Apr; 4(4):314-22.

[4]Riches JC, et al., Immunomodulation and immunereconstitution in chronic lymphocytic leukemia,Semin Hematol. 2014 Jul; 51(3):228-34.

[5]KeddieS, et al., Clinical perspectives into the use of thalidomidefor central nervous system tuberculosis,Eur J Neurol. 2018 Nov; 25(11):1345-1351.

[6] J.Guzman, et al., Thalidomide reduces IL-18, IL-8 and TNF-a releasefrom alveolar macrophages in interstitial lung disease,Eur Respir J 2006; 28: 824–831.

[7] 杨渭临等, 沙利度胺治疗老年肺间质纤维化38例分析, 陕西医学杂志, 2011;4O(1):91-93.

[8] MaureenR. Horton, et al., Thalidomide for the Treatmentof Cough in Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Ann Intern Med. 2012; 157:398-406.

[9] HuiqiangHuang, et al., RecurrentECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promoteshemophagocytic syndrome in extranodal NK/T cell lymphoma, Nat Med. 2018 Feb; 24(2):154-164.

点亮“在看”，好文相伴