荣昌生物房健民：做特立独行的ADC，找准适应症不扎推

总部位于烟台的荣昌生物位列国内抗体偶联药物（ADC）开发企业的“第一梯队”，其研发的RC48是国内首个进入临床试验的ADC项目，目前正在进行关键临床试验，收获期渐近。

锦上添花的是，荣昌生物近日还完成了超过1亿美元的融资，用于加速推进研发管线的新药研发、尤其是临床试验以及商业化生产基地的建设和投产，其中包括RC48在内的商业化生产准备工作。

作为国内ADC领域第一家“吃螃蟹”的创新药企业，荣昌生物的立项策略是什么？面对海外的竞争，如何另辟蹊径找到最适合自己的开发策略？相比炙手可热的常规单克隆抗体药物，ADC开发的难点和挑战是什么？即将进入商业化生产的荣昌生物，又有哪些经验和建议分享？医药魔方近日就上述问题专访了荣昌生物创始人兼CEO房健民博士。

房健民博士

 

新药开发以临床需求为导向，不随大流“朝令夕改”

房健民于1978年上大学，是恢复高考后的第二批大学生。上世纪90年代初，他来到加拿大攻读博士学位，随后又在美国哈佛大学接受博士后训练。若干年后，房健民还在美国创立了进行新药早期研发的公司，并发明和设计了创新药“康柏西普”分子。

在国外学习工作了近20年后，房健民回国创立了荣昌生物。“成立荣昌生物的初衷是做创新药，开发first in class或者best in class药物。因此我们的立项策略始终是围绕创新展开的。” 房健民的声音从电话的另一端传来，“因为我以前在融合蛋白及单克隆抗体开发方面比较有经验，便很想试一试难度更大的抗体偶联药物。荣昌生物是在2011年前后启动了ADC项目。”

房健民口中的ADC项目，正是靶向致癌基因HER-2的ADC药物RC48。公开资料显示：荣昌生物针对肿瘤细胞表面HER-2抗原，成功研制出RC48，并在2014年9月份申报临床，2015年10月份拿到临床批件，目前该产品针对尿路上皮癌和胃癌的两项适应症正处在关键注册临床试验阶段。

也正是在2015年前后，随着O药、K药在海外的相继获批，以PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法开发开始在国内盛行。当问到为何不像其他企业一样暂停手头项目，转向研发更为热门的肿瘤免疫疗法时？房健民对此回应称，无论是做企业、还是新药立项，他个人倾向于坚持自己的目标和强项，尽量不“朝令夕改”。

事实上，RC48不仅是我国最早进入临床试验的ADC，与国际上其它针对HER-2靶点的ADC相比，其临床开发策略亦是另辟蹊径。

国际上针对HER-2靶点的ADC项目首选适应症一般是HER-2高表达的乳腺癌，而荣昌生物基于I期临床试验结果，在尿路上皮癌积极探索，取得了突破性进展，使RC48成为全球尿路上皮癌适应症上进展最快的靶向HER-2的ADC项目。房健民透露，RC48的美国临床申报也在进行中。

如果说荣昌生物的产品立项是从创新角度考虑，解决临床需求则是其开发策略的根本考量。

房健民谈到，RC48将尿路上皮癌作为重点适应症，就是考虑到了尿路上皮癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类生命健康。晚期尿路上皮癌是新药研发的难点，目前转移性尿路上皮癌患者缺乏有效的二线治疗方法。

虽然近年来欧美国家先后批准了PD-1/PD-L1抗体药物用于尿路上皮癌的二线治疗，但整体应答率仅20%左右，在我国，一线失败后尚无标准治疗方法，病人只有几个月生存时间，临床上对新药有十分强烈的需求。

正是这番坚持，荣昌生物在该适应症上取得了里程碑突破。2019年6月2日，美国ASCO2019年会上发布了RC48治疗转移性复发尿路上皮癌的研究结果，其确证的客观应答率达到51%，疾病总体控制率达到90%。

房健民还透露，除已经申报NDA的泰它西普项目之外，ADC将是荣昌生物接下来重点发展的方向之一，计划今后每年将递交1~2个新药的临床试验申请。正处在关键性临床试验阶段的RC48项目，将在适当的时候向国家药监局递交新药上市申请。

 

1个ADC药物的工作量相当于2~3个普通抗体药

根据医药魔方NextPharma收录结果，目前全球披露的在研ADC项目大约有230多个，仅中国就多达40余个，占了近20%。不过相比PD-1/PD-L1、CAR-T项目在中国的疯狂扎推，在全球项目中占比50%左右，ADC赛道的竞争还相对温和一些。但是ADC药物开发的技术难度要更高一些。

ADC中的3个关键分子参与者

来源：荣昌生物官网

“ADC由抗体、连接子、小分子毒素三部分组成。ADC药物通过抗体识别肿瘤细胞表面抗原，然后经过内吞进入细胞，释放小分子毒素，杀伤肿瘤细胞。”房健民继续解释道，“由于结构复杂，其制造工艺、质量控制、临床前研究等都比普通抗体药物复杂。其开发难度远高于一般的抗体药物。保守的估计，一个ADC的工作量相当于2~3个抗体药。

在他看来，理想的ADC不仅需要找到针对适当靶点的抗体以及合适的小分子毒素，还需要找到合适的连接子（linker）以及恰到好处的偶联方式。

• 首先，靶点一般要求在肿瘤细胞表面高表达，在正常组织仅低表达或不表达；抗体特异性好、亲和力强，与抗原结合后能内化，使ADC药物能高效进入细胞。
• 其次，小分子一般要求有较强的细胞杀伤能力，进入肿瘤细胞之后，能够有效地杀死细胞。
• 第三，连接抗体和小分子的linker必须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应。
  
  

房健民还特别提到，“即便选择同样的靶点、同样的毒素、同样的linker，不同的偶联方式也可能使开发出的ADC千差万别。”基于此，也给ADC的生物类似药开发带来极大挑战。这使得全球生物类似药的开发大多聚焦在抗体药物上，ADC的生物类似药项目屈指可数。

不过换个角度来看，正是因为ADC药物不容易被“仿制”，给从事原创ADC开发的企业带来了更多机会，使得原创产品的生命周期大大延长。房健民还强调，一个好的ADC药物需要具有较宽的治疗窗，对不同类型、不同临床分期的肿瘤进行治疗时，可调整的余地较大，更能实现个体化用药，真正达到精准治疗的效果。

 

亟需探索更多新靶点，提前布局商业化生产

截至目前，FDA共批准7款ADC药物上市，包括武田/Seattle Genetics的Adcetris、罗氏的Kadcyla和Polivy、辉瑞的Besponsa和Mylotarg、Seattle Genetics/安斯泰来的Padcev以及阿斯利康/第一三共的Enhertu，其中Kadcyla年销售额已超过10亿美元。从全球药物研发方向来看，ADC俨然再度成为热点。

 

房健民对此表示，一方面他很欣然地看到FDA这两年批准了多个ADC，甚至预测全球ADC的获批数量很快会突破10个；另一方面，对荣昌生物来说，无论FDA批准的进度如何，荣昌生物也不会改变原来既定的战略目标。

 

同时他也指出，尽管目前国内在研ADC项目没有国外多，但是靶点扎推现象仍然比较严重，尤其是多家企业集中在HER-2靶点上。在他看来，行业亟需进行差异化开发，或者是探索更多适合做ADC的新靶点。

 

当聊到RC48亦是针对HER-2靶点时，房健民回应道，与Kadcyla（T-DM1）相比，RC48至少具有3个方面的优势：

• 首先，RC48采用的是一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的抗体，而罗氏使用的是曲妥珠单抗；
• 其次，linker也不同，RC48采用的是可以酶切的连接子，可在肿瘤细胞内切割而释放出小分子毒素，杀死肿瘤细胞；
• 第三，使用的小分子毒素药物也不同，RC48采用的monomethyl auristatin E(MMAE)，它具有旁杀伤作用，当一个HER-2阳性的肿瘤细胞被杀死后，残留的MMAE可以杀死相邻的肿瘤细胞，因此对肿瘤的杀伤效果更好。

ADC的前景可期，但国内目前尚未看到药监局出台的ADC开发指南。房健民对此回应，作为创新药企业，创新的立足点应该是全球新，在国内官方指南尚未出台之前，应该尽量与监管部门沟通，也可以参考FDA的标准。 

他还提到，早在2018年，荣昌生物就参与了中检院《抗体偶联药物质量控制和临床前评价专家共识》的修订。该共识不仅涵盖了ADC产品设计方面的考量，也指出ADC生产工艺是其研发的重点和难点，此外还谈到了ADC开发的质量控制和评估手段。

荣昌生物抗体大楼

对于ADC的商业化生产，房健民特别提醒：尽管国外监管机构允许ADC药物的抗体、小分子合成、偶联、制剂罐装等步骤分散在不同的厂家生产，但是按照国内目前的法规要求，ADC原液和制剂需要在同一家工厂体系内完成。

荣昌生物已经为RC48建立了2000L规模的细胞培养生产线、小分子合成、偶联及ADC制剂罐装生产线，为商业化生产做好了准备。在采访的最后，他还建议从事ADC开发的企业在产品进入II期就需要考虑商业化生产问题。