干眼症通常是因为泪膜动态平衡丧失而导致的泪膜不稳定、高渗性、眼表炎症甚至损伤，一开始会出现干眼症状，如眼部刺激感、视线模糊、刺痛等，重则进展为永久性失明。
干眼症主要分为泪液缺乏型和蒸发型两种，其中80%以上的患者属于后者。无论是泪液缺乏还是干燥型，都会触发眼表面炎症级联反应和损伤，若不干预治疗，将会进入干眼症的不良循环。干眼症原本不是一个受关注的市场，但因患者人群大而且上市产品不多，吸引了越来越多的生物制药企业加入。
第一梯队：艾尔建、诺华、参天药业
目前干眼症药物市场的第一梯队玩家非艾尔建、诺华和参天药业莫属。他们上市的药品均覆盖了当前干眼症治疗药物的主流类型。一是OTC类的人工泪液，多年来不同的厂商（包括Alcon/诺华、博士伦、参天）都在通过优化剂型、成分来推出下一代产品，比如加入甲基纤维素、聚乙烯醇等以增加粘度，使得人工泪液在眼睛的停留时间延长。2019年艾尔建的Refresh系列和Alcon的Systane系列产品都贡献了超过3亿美元的年销售额；二是以环孢素为主的抗炎处方药，其中最具代表性的是Restasis（环孢素），这款产品在2003年上市，是全球第一个用于治疗中重度泪液缺乏型干眼症的药物，2019年全球销售额达到11.89亿美元。
图1 2019年九大干眼症药物销售额
在艾尔建的眼科护理业务中，Restasis贡献最大，占公司总收入的约10%。为了保护Restasis的市场免受仿制药侵蚀，艾尔建不仅在2016年上市了多个剂量规格的无防腐剂版Restasis，还在2017年9月试图将Restasis相关核心专利转让给美国一个叫做Mohawk的印第安部落的原住民部落，再通过该部落将专利重新独家授权艾尔建继续销售。因为印第安部落属于主权地区，根据美国法律可以拿“享有主权豁免权”为由拒绝其他竞争对手向美国专利商标局提出的重审申请，但未能如愿以偿。
在2017年中止AGN-195263开发后，艾尔建的干眼症研发管线中目前仅有2个产品，包括趋化因子拮抗剂AGN-231868和维甲酸受体相关孤儿受体γt (RORγt)拮抗剂AGN-242428。
诺华的干眼症管线是通过53亿美元买入Xiidra（lifitegraft 5%滴眼液）建立的。在仿制药品种开始侵蚀Restasis前，美国第二个上市的干眼症药物Xiidra从2016年上市起就开始对Restasis的销量产生冲击。作为LFA-1拮抗剂，Xiidra通过抑制LFA-1与ICAM-1的的相互作用以减少眼表炎症。Xiidra的作用机制直击Restasis的两个最主要的缺陷。一是环孢素起效慢，可能需要使用长达6个月才开始起效，某些患者用药频率也需要从标准的每日两次，增至三到四次；二是环孢素灼热感较高，因此重度干眼症患者在治疗数月后会因不良反应和/或给药不便而停止用药。
Xiidra不仅起效快（最快4周见效），同时也是首个获批可同时用于干眼症症状和体征的药物。在OPUS-1试验中Xiidra只改善了角膜染色等体征并未改善症状，但在随后的OPUS-2和OPUS试验中显示了干眼症状评分的显著改善。此后FDA也接受了干眼症药物可以通过不同的试验设计来分别证明对体征和症状的改善。Xiidra的2019年全球销售额是1.92亿美元，未来会随着在更多地区获批而逐年升高。与艾尔建类似的，诺华目前干眼症研发管线中也仅有2个产品，重组人lubricin蛋白ECF-843和TNF-a抑制剂OCS-02。
日本参天药业绝对是亚太地区眼科疾病业务的领导者，产品覆盖青光眼、白内障、眼高压等。参天药业目前在干眼症领域主要有两个产品已上市，一是从Inspire 制药公司 (默克子公司)获得授权后开发的Diquas（地夸磷索），2010年在日本率先上市。地夸磷索是促进黏液蛋白分泌的P2Y2受体激动剂，粘液蛋白在稳定泪膜和帮助泪膜粘附在眼表上形成亲水性的屏障，起着至关重要的保护和润滑眼睛的作用，而在干眼症患者中也观察到角结膜粘液蛋白减少。另一个是2015年在欧盟上市的改良创新药Ikervis（环孢素）。Ikervis是首个将一日两次用药降为一日一次的无防腐剂配方环孢素类滴眼液，阳离子乳剂可使得环孢素在泪膜有更好的生物利用度和长效，目前在美国申请上市。
开发新靶点的小型Biotech
目前干眼症领域的新药研发主要有两个方向，一是致力于改进环孢素活性，包括参天制药的Ikervis，太阳制药的Cequa（0.09%环孢素纳米束胶水溶液），配方中使用非阳离子表面活性聚合物，使用了纳米胶束作为载体，而这种载体由于尺寸较小，可以携带更高浓度的环孢素进入角膜和结膜细胞，起效速度加快，Cequa也是至今美国批准的环孢素浓度最高的干眼症药物。另一个方向就是开发能比现有的环孢素类、利非司特起效更快安全性更好的新机制的产品，玩家以小型生物技术公司为主。
目前炙手可热的专注眼科疗法的德国Novaliq公司，其基于特有的无水药物递送技术平台EyeSol™开发的NovaTears®也是100%全氟己基辛烷成分的轻度干眼症OTC产品，目前已在欧洲和澳大利亚上市，并在美国进行II期临床试验。
Novaliq公司干眼症管线进展最快的项目是Cyclasol，将环孢素搭载在半氟化烷类新载体上，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，提高角膜的局部生物利用度。此外还有NOV03（100%全氟己基辛烷），这种独特的润滑剂是不含水和防腐剂的亲脂性液体，可以快速在眼表面迅速扩散，形成稳定脂质层，主要用于改善睑板腺功能障碍（MGD）相关的蒸发型干眼症的症状和体征，也是可能是用于蒸发型干眼症的第一个上市药物。
Novaliq在临床开发过程中选择与不同企业就不同地区的权益达成合作，2019年11月将NOV03和Cyclasol的中国开发商业化权益卖给了恒瑞，同年12月将NOV03的的北美商业化权益卖给博士伦。
表1 Novaliq公司的干眼症管线
Kala制药公司主打皮质类固醇类的眼科用药，通过专有的粘液穿透颗粒（MPP）技术，靶向增强渗透到眼睛组织中的新型盐酸柏非特诺（loteprednol etabonate）纳米颗粒制剂，第一个产品Inveltys（盐酸柏非特诺1％）于2019年在美国上市，用于治疗术后眼部炎症和疼痛，成为第一个每日两次用于治疗眼部手术后炎症和疼痛的眼用类固醇。皮质类固醇滴眼液尽管一直都超适应症用于干眼症，但临床运用已经较为广泛。
今年5月，Kala制药宣布Eysuvis（盐酸柏非特诺0.25％））的III期STRIDE 3研究达到主要和次要研究终点。因此此前的STRIDE 2试验中仅达到了体征的主要疗效终点，所以Kala开启了STRIDE 3试验以用药15天症状不适作为主要终点，Eysuvis的定位是能相对于Restasis 或Xiidra起效更快，且能缓解患者经常出现耀斑的症状，即过度产生所谓的“刺激性”泪水。
表2 Eysuvis的III期试验有效性终点
Oyster Point Pharma开发的OC-01是Varenicline的鼻內喷剂剂型，Varenicline是一种α4/β2烟碱型乙酰胆碱（nAChRs）激动剂，也是辉瑞的戒烟药Chantix的有效成分。该受体位于三叉神经上，激动剂可激活三叉神经副交感神经通路，从而刺激由其控制的泪功能单位分泌泪液，可经鼻腔给药。
表3 OC-01 III期试验结果
III期试验中1.2 mg/ml剂量组每天两次给药，给药4周后，Onset-1试验在症状终点没有达到显著性结果，在纳入了轻至重度干眼症患者人群的Onset-2试验中，体征和症状终点都达到了显著性结果。虽然OC-01 与Eysuvis的定位类似，相对于Restasis 或Xiidra起效更快，能缓解耀斑，且可以按照505(b)2的路径申报而免去不少试验的时间，但目前根据FDA对于干眼症新药通常需要证明体征和症状双重改善，目前不确定FDA是否能直接接受Oyster Point计划在今年下半年递交OC-01的上市申请。
日渐火热的干眼症项目交易
干眼症的潜在市场空间大，即便是已经在眼科确立地位的药企，如艾尔建、诺华、参天，也都在积极通过合作研发或引进来快速搭建管线，更别说不少想新进入这个症领域的公司了，大家都在积极寻找专注于眼科技术的小型生物技术公司进行合作。
另一种常见策略是专注干眼症领域的研发型公司，可以与不同国家地区的已经在眼科领域建立成熟商业推广和销售渠道的本土公司合作，在特定国家市场开发能在短时间内能最大程度的商业化新产品。目前看来大多临床研发阶段的干眼症新药仅在美国进行临床试验，当获得一定数据后可以开始考虑将新药许可至非美国地区。
图2 近5年干眼病领域交易活跃
中国是一个巨大的干眼症药物市场，中国干眼症患病率可能达到约20%，但是目前诊断率低于10%，随着老年化加剧、风沙和烟雾环境变化、长时间使用电脑、隐形眼镜使用生活习惯等因素改变，患病率可能会逐年增长。目前可用的治疗方案有限，常用的治疗方案为人工泪液和糖皮质激素。
表5 中国干眼症新药开发的主要药企
对于中重度干眼症也只有这些药物可供选择，治疗方案只是提高剂量，临床效果不佳。目前使用Diquas®的患者比例不到10%，2019 年公立医疗机构销售额约 3500 万元。中国药企目前干眼症新药开发也多是依赖于交易合作以快速布局。
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