火热的ADC
刚刚过去的9月份，抗体偶联药物（ADC）又刷出了一波热度。
9月13日，吉利德宣布将以210亿美元全现金方式收购Immunomedics，以此获得靶向Trop-2的First-in-class抗体偶联药物Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy)。
9月14日，默沙东宣布与 Seattle Genetics达成两项总额高达45亿美元的合作协议，其中一项正是涉及靶向LIV-1蛋白的抗体的ADC药物ladiratuzumab vedotin。
9月21日，荣昌生物公告其自主研发的注射用纬迪西妥单抗（RC48）获FDA突破性疗法认定，适应症为HER2表达的（IHC 2+或IHC 3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗，这是国内ADC药物领域第一个获此殊荣的产品。
此情此景，不免让人思考，ADC究竟要燃到怎样的高度？
火热的ADC
由医药魔方NextPharma检索抗体偶联药物可以发现，全球处于不同开发阶段的ADC药物多达277个。截止2020年9月，共上市10款ADC药物，适应症全部为肿瘤。
注：吉妥珠单抗奥唑米星按最早上市时间计
进一步的可视化分析显示，当前全球ADC药物的靶点高度集中，靶向Her2的ADC药物最多，其次为EGFR、TROP2、CD20等；适应症的选择更是以肿瘤为主，占据全部ADC药物的90%以上，并且乳腺癌最受青睐，其次是非小细胞肺癌。
在全球开发ADC药物的企业当中，ImmunoGen的药物数量最多，达到16款。中国抗体偶联药物明星企业荣昌生物也有4款药物。
新理念生物、复星、多禧、荣昌、恒瑞等是国内ADC在研药物数目较多的企业。国内在研的ADC药物趋势大致与全球类似，靶点主要也是集中在热门靶标Her2、CD20、TROP2、c-MET和EGFR，导致适应症同样也是集中在肿瘤领域。国内企业研发进度最快的ADC药物是荣昌生物的纬迪西妥单抗（RC48）已在8月份已经提交了上市申请，并同步授予优先审评。
市场方面，有分析指出，2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美元，而到2030年将突破150亿美元。在潜在市场和高增长率吸引下，一定还会有其他产品涌入ADC赛道。但如此高度集中的靶点和适应症领域，各家公司将如何做到差异化并具备自主知识产权呢?
百变的三剑客
ADC的概念最早由Paul Ehrlich在1900年代初提出，并称它们为“魔术子弹”，但此后多年一直未获得重大进展。1980-1990的20年间ADC的研究也面临许多挑战，靶抗原选择不良是早期ADCs失败的最可能原因，例如用于非小细胞肺癌的KS1/4抗体-甲氨蝶呤结合物和用于转移性乳腺癌的BR96抗体-阿霉素结合物，在临床研究中并未表现出治疗效果。2000年，FDA批准首个ADC药物Mylotarg上市，本以为ADC药物春天来领，却因为疗效不显著和脱靶毒性而退市，直到进入2010年，才有第二个药物批准上市。
得益于抗体药物的发展、ADC技术的进步和迭代等因素，近两年共有6款ADC药物批准上市，一举超过前17年批准药物数的总量，其中更是不乏具有深远影响的药物。
众所周知，抗体偶联药物由三部分组成：靶向肿瘤的单克隆抗体、细胞毒性药物和将两者连接的连接子（Linker）。虽然所有成分在ADC设计中均起关键作用，包括选择合适的癌症靶标、抗体、化学接头、有效载荷、药物附着位点以及每种抗体附着的最佳药物分子数量，但是，所有这些又不是唯一的，可以说具有“百变”的潜力。
1. 抗体
ADC药物的抗体是帮助实现精准打击的雷达，不但要求具有最小化的免疫原性、实现有效的内化靶抗原特异性和结合亲和力，更重要的是需要靶向的抗原为肿瘤内特异表达，在正常组织不表达或极少，同时也要有足够的半衰期。
抗体部分可以是治疗性抗体也可以是非治疗性抗体，但大多数ADC药物目前多采用治疗性抗体。对于抗体的优化和修饰策略完全可以应用在ADC抗体部分的研究，如：定点突变、糖基化修饰等。
除此之外，ADC抗体的多变性还表现为一种看似“简单粗暴”的单纯靶标抗体转换，这一策略对于已经成功开发出ADC药物的企业极具操作价值。比如第一三共的DS-8201使用的是已经上市的HER2抗体曲妥珠单抗，而DS-6157使用的是靶向GPR20的抗体。二者除了靶向定位的抗体发生改变，其他基本一致，这也不失为一种ADC抗体药物的选择方向。
2. Linker
药物-接头复合物是ADC中的关键成分，因为它也在一定程度上决定着复合物的功效和毒性。Linker作为ADC药物的桥梁，犹如PROTAC的Linker，看似简单实则内涵神妙。
Linker需要精妙设计，这些特定分子片段将抗体和毒性分子连接，既要求其具有稳定性，防止生理状态下和药物循环过程中的断链引发脱靶毒性，又要求具有在特定的部位，比如肿瘤细胞释放毒素的特征。
Linker的分类目前主要包括可裂解和不可裂解两类。可裂解的连接子利用了肿瘤细胞内血液和细胞质之间的条件差异，在ADC-抗原复合物内化后，环境的变化触发了裂解并激活有效负载的释放。不可裂解的连接子由于增加的血浆稳定性的优势，被认为比可裂解的连接子更有吸引力。同样，有证据表明，在体内研究中，不可裂解的接头表现出明显的较好性能，有效载荷的释放主要发生在ADC内化后抗体和接头均降解的溶酶体中，避免了由于有效载荷的过早释放，导致的全身毒性风险增加。但是，Linker也并非毫无转化和改变的可能，不同种类之间的转变和同类的替换、链接毒素个数（载药比，Drug-antibody Ratio，DAR）、药物附着位点的选择、Linker分子片段的设计等，都是可以在Linker上实现的差异化多变手段。
总之，Linker和抗体链接位点可充分利用化学键合的广泛多样和创新技术（如：THIOMAB技术、ThioBridge技术、引入非天然氨基酸法和酶催化法）来实现Linker位点的多样性转变。
3. 毒素（药物）
毒素小分子应具有高毒活性和低免疫的特征，甚至还需要具有和linker连接的活性基团以及明确的作用机理。
毒素的的操作性更加突出，Linker和毒素通常在结合抗体之前预先组装，常用的高毒性药物包括微管毒素、DNA毒素、转录毒素等。虽然微管毒素（MMAE、MMAF、DM1 DM4）和DNA损伤毒素（calicheamicins、duocarmycins、pyrrolobenzodiazepines）较为常用，但并非一成不变，原药、活性代谢物、结构修饰物、新机制药物、药物链接位点改变等也是屡见不鲜，种类繁多。
新机制毒素逐步显现
近年来，除了常规的毒素药物，新机制的药物开始显现，如免疫激动剂（TLRs）、免疫抑制消除剂、M2细胞消除、细胞周期抑制剂和蛋白酶抑制剂等。
ADCT-301是ADC therapeutics开发的靶向消除肿瘤Treg的ADC药物，与Loncastuximab tesirine（ADCT-402，靶向CD19）相比，也只是改变了抗体部分，旨在肿瘤中增加Teff：Treg比率，增强肿瘤免疫杀伤作用。ADCT-301已经进入临床Ⅱ期研究，在难治霍奇金淋巴瘤患者（曾接受brentuximab vedotin、检查点抑制剂或干细胞移植治疗）中的初步临床数据显示了强大的肿瘤治疗作用，ORR达86.5%（CP:48.6%）。
链接位点
链接位点的改变在ADC中好像并不是那么常见，已上市的TRODELVY和临床前SGN-CD30C所携带的毒素虽然并非同一个药物，但同属一类，也可以说是一类药物的结构修饰产物，这似乎映射两种可行的思路：1） 链接位点的改变；2）毒素分子的修饰。由此，用于小分子的研究策略便可以完美呈现，也不会必须要求毒素本身携带可与Linker链接的位点或集团。
二聚体
毒素二聚体形式是一种偶然还是策略？在ADCT-301和 ADCT-402之外，SC-006也采用了类似策略。
虽然并非严格意义的二聚体，但这一策略给我们给多启示。临床前的研究显示，SC-006在非人类灵长类动物中，毒性与含有PBD缀合物的ADC的全脱靶毒性一致，并未增加显著的毒性反应，并且PBD诱导的免疫原性细胞死亡与PD-1抑制剂存在可能协同作用。不幸的是，SC-006在临床中未表现出抗肿瘤活性。
总结
ADC作为抗癌疗法具有巨大潜力，增强治疗指数、提高安全性和耐受性以及在舒适的治疗体验上不断进行研究和进步。靶标选择、抗体优化、Linker、不同作用机制的毒性载荷选择也在逐步改善；同时，随着免疫疗法的发展，ADC联合治疗的选择也越来越广泛。相信，随着ADC技术的进步，产品也将不断迭代，“下一代” ADC势必会越来越多地进入临床前和临床阶段。期待，ADC药物的春天全面到来，为我们呈现百花齐放百家争鸣的局面，这一定也会为患者带来更好的治疗。
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