Angelman综合征是一种遗传异常所致的神经发育障碍性疾病，又被称为“天使综合征”、“快乐木偶综合征”。患者会经常出现大笑、微笑、表情愉悦、拍手等快乐行为。除了行为异常，该疾病的临床表现还包括智力障碍、平衡和运动问题、癫痫、睡眠问题和某些情况下自闭症等。
机制方面，Angelman综合征是由一种叫做UBE3A的基因突变或缺失引起的。我们每个人会从父母那里各继承一个UBE3A基因（位于15号染色体上）。通常情况下，神经元中只有母系拷贝是活跃的，而父系拷贝是沉默的。但在Angelman综合征患者中，母系UBE3A等位基因突变或缺失，因此他们的脑细胞不表达活跃的UBE3A蛋白。这种罕见的神经遗传疾病，目前尚无获批疗法。
2019年8月16日，专注于开发严重罕见病新药的两家美国生物医药公司Ultragenyx Pharmacetical和GeneTx Biotherapeutics联合宣布，将合作开发一种用于治疗Angelman综合征的反义寡核苷酸疗法GTX-102，它能激活UBE3A的父系拷贝，旨在将该蛋白质恢复到正常水平。5月4日，FDA授予GTX-102治疗Angelman综合征的快速通道资格。
今年2月，Ultragenyx和GeneTx合作展开了一项针对Angelman综合征的基因疗法合作试验，旨在评估该疗法的安全性。然而这项试验在两名受试者暂时丧失行走能力后被叫停。
不良反应
10月26日，Ultragenyx和GeneTx公布了GTX-102治疗Angelman综合征的I/II期试验中期数据。试验入组5例年龄在5至15岁之间的Angelman综合征患者。患者按照剂量递增方案在4个月内每月通过下背部（腰骶部）脊椎内注射进行一次GTX-102给药。最高剂量大约是最低剂量的10倍。
一名受试者在接受第二高剂量的单次给药后出现腿部无力。另外4名受试者在接受最高剂量后也出现了同样的不良反应。这些症状在参试者最后一次给药后一到四周出现。其中两名患者下肢无力发展到无法行走或负重。
副作用似乎是药物注射部位神经发炎的结果，可能是由于药物在该区域的积聚。Ultragenyx首席执行官 Emil Kakkis说：“在动物研究中，这种药物没有造成类似的不良反应。不过，我们确实知道反义寡核苷酸在高浓度下会产生局部毒副作用。”
不过，可喜的是，参与该临床研究的美国拉什大学医学中心儿科、神经科学和生物化学教授Elizabeth Berry-Kravis表示，受试者在接受了减轻炎症的药物后都康复了。即使是那些不能用腿支撑自己的人也能很好地走路，实际上他们现在比参加研究之前更加协调。
药物的益处
疗效方面，当研究人员在第128天对受试者进行评估时，所有5个人在某些方面都表现出了显著的改善，包括交流、睡眠和运动技能。在最初的几周内，父母和看护者报告说，受试者已经学会了新的语言和手势。
图片来源：Ultragenyx官网
Berry-Kravis说：“我们第一次看到患者独立使用叉子、自己学习游泳、使用增强型通讯设备、能够与家人玩互动游戏等。”
“不过，不能再继续发生不良事件了。”她补充道。
接下来，这两家公司计划将最大剂量限制在一个范围内，确保药物可以改善患者症状的同时，不会导致腿部无力。他们还打算改变给药方式，使其不会在注射部位积聚。Kakkis说：“给药时会让患者降低头部位置，以便于药物溶液更有效地流向大脑。”
GeneTx的首席医疗官Scott Stromtt说，在恢复研究之前，两家公司将寻求美国FDA的批准。“我们希望在未来一到两个月内能开始给药。因为父母们对孩子们的积极变化感到非常兴奋。”
领域先行者
北卡罗来纳大学教堂山分校的细胞生物学和生理学教授Mark Zylka未参与这项研究，但他表示，所有药物在某个点都会产生副作用，他们也许只是需要更好地调整剂量。
Zylka正在研究一种治疗Angelman综合征的方法，该疗法使用基因编辑技术CRISPR来解除UBE3A父系拷贝的沉默。他说：“在参试者中观察到的快速改善是令人鼓舞的。这表明，打开父系基因拷贝的想法确实有可能帮助Angelman综合征患者。”
此外，罗氏、Biogen和Ionis正在探索该综合征的类似疗法。
其他人则对试验结果对其他大脑疾病的意义感到兴奋。哈佛大学儿科助理教授Timothy Yu说：“该领域最大的问题之一是，对于像Angelman综合征这样的神经发育障碍，治疗窗口有多久。” Ultragenyx和GeneTx试验的初步结果表明，这种疗法甚至对青少年也有效。
“现在还处于早期阶段，我们必须小心，” Yu说，“但如果这个结果继续成立，那将真正改变游戏规则。”
参考资料
2# GeneTx and Ultragenyx Announce Positive Interim Phase 1/2 Data on Investigational GTX-102 Demonstrating Improvement in Patients with Angelman Syndrome（来源：Ultragenyx官网）
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