尽管免疫检查点抑制剂成功使10%-30%的患者获得了长期生存，但这类免疫疗法对大多数癌症患者仍然无效。近几年，为免疫检查点抑制剂寻找“搭档”以增强其疗效已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向。
11月11日，最新发表于Nature杂志上的一项研究中，来自杜克大学医学中心的一个研究团队证实，抑制调控胆固醇代谢的关键蛋白PCSK9能够通过一种不依赖于PCSK9胆固醇调节功能的机制，提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应。利用CRISPR技术删除小鼠癌细胞中的PCSK9基因，会以依赖细胞毒性T细胞的方式显著减弱或阻止癌细胞在小鼠中的生长。删除PCSK9基因也大大增强了PD-1抗体的疗效。此外，研究证实，在癌症小鼠模型中，已被批准上市的PCSK9中和抗体与PD-1抗体在抑制肿瘤生长方面产生了协同作用。
据了解，这项新研究是建立在杜克大学医学中心Chuan-YuanLi教授及其同事先前研究的基础上。他们曾发现，降低血液胆固醇似乎可以改善癌症免疫疗法。考虑到PCSK9蛋白是血清胆固醇水平的关键调节因子，Li教授团队想知道，PCSK9蛋白是否参与调节肿瘤对免疫治疗的反应。
为了评估PCSK9对肿瘤生长的影响，研究人员使用CRISPR-Cas9技术在4种恶性小鼠癌细胞系(B16F10、4T1、MC38和CT26)中敲除了PCSK9基因。结果发现，虽然敲除PCSK9并不会改变肿瘤细胞的形态或体外生长速率，但将PCSK9缺陷癌细胞接种到同源小鼠宿主中时，与对照组相比，其形成肿瘤的能力明显减弱。
为了确定敲除PCSK9削弱肿瘤生长与免疫系统相关，研究小组将PCSK9缺陷肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠（这类小鼠缺乏T细胞、B细胞和NK细胞）中，结果发现，PCSK9缺陷对肿瘤生长没有影响。
由于PCSK9通过促进低密度脂蛋白受体（low-density-lipoprotein receptor，LDLR）的溶酶体降解来调节胆固醇水平，研究也调查了是否LDLR参与调节小鼠的肿瘤形成。结果显示，PCSK9缺陷导致的肿瘤生长衰减不受宿主LDLR状态或胆固醇水平的影响。
为了评估PCSK9缺陷是否能够与免疫检查点阻断疗法协同起作用，科学家们在接种PCSK9缺陷的B16F10、MC38、4T1或CT26肿瘤细胞的同源小鼠中使用了小鼠抗PD-1免疫检查点抑制剂。结果显示，在所有4种模型中，PD-1抗体与PCSK9缺陷均能协同抑制肿瘤生长。
接着，Li教授团队调查了已被批准用于治疗高脂血症的两种PCSK9中和抗体evolocumab或alirocumab能否与PD-1抗体产生协同作用。这两款药物均已被证实可有效降低小鼠体内的胆固醇。研究结果表明，虽然PCSK9抗体单药治疗也可延缓MC38肿瘤的生长，但当与PD-1抗体联合使用时，效果显著提高，一些小鼠实现了长期生存。
研究还评估了是否PCSK9抗体在对免疫检查点抑制剂产生耐药的肿瘤中也能起作用。通过3轮体内/体外筛选，研究人员建立了对PD-1抗体耐药的MC38R结肠癌模型，并用PD-1抗体和/或evolocumab进行治疗。结果显示，对于MC38R肿瘤，evolocumab单药治疗或与抗PD-1疗法联合都显示出了抗肿瘤活性。
进一步的研究显示，通过删除基因或使用PCSK9抗体抑制PCSK9可增加肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体I类(MHC I)分子的表达，促进细胞毒性T细胞向肿瘤内的浸润。机制方面，研究发现，PCSK9可以通过与MHC I类分子进行物理作用，并促进其在溶酶体中的重新定位和降解，从而阻断MHC I类分子在细胞表面的循环利用。而正常情况下，细胞毒性T细胞表面T细胞受体（TCR）对肿瘤抗原的识别依赖于癌细胞表面上MHC-I类分子对抗原的呈递。越来越的研究显示，MHC分子失去呈递肿瘤抗原的能力是癌细胞逃避免疫系统攻击的一种解释。
科学家们认为，该研究揭示了PCSK9在调节细胞表面MHC I类分子水平，从而影响瘤内免疫浸润方面的一种重要作用，这种全新的机制具有巨大的转化潜力。研究结果表明，抑制PCSK9是增强免疫检查点抑制剂疗效的一种有前途的方法。中和PCSK9可能能够促进T细胞的瘤内浸润，从而使肿瘤对免疫检查点治疗更敏感。该研究为未来在癌症患者中开展调查“PCSK9抑制剂+免疫检查点抑制剂”这种联合治疗策略的临床试验提供了令人信服的理论依据。
“这是一项重要的发现。我们的研究证实，通过抑制PCSK9蛋白的作用，肿瘤生长变得缓慢。我们已经在多种不同的小鼠肿瘤模型中进行了测试，且在黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌模型中均观察到了有效的抗癌作用。此外，对先前发表的人类数据的分析表明，PCSK9蛋白也可能是其他几种癌症一个很好的靶点，包括肝癌、肺癌和肾癌。下一步，我们将开展临床研究，调查PCSK9抑制剂（如evolocumab或alirocumab）联合免疫检查点抑制剂的治疗潜力。”Li教授总结道。
PCSK9靶向药物是近几年医药研发领域的热门品种之一，作为新一代降脂药物备受关注。PCSK9调节胆固醇水平的能力是基于其能够下调细胞表面LDLR的水平，从而降低胆固醇代谢（PCSK9可通过重定向LDLR，使之进入溶酶体降解途径，从而抑制LDLR在细胞表面的循环利用）。而PCSK9靶向药物可通过抑制PCSK9与LDL受体的结合，从而增加肝细胞表面上的可用LDL受体数量以清除LDL，从而降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（LDL-C升高是心血管疾病的重要发病因素之一）。
表1 部分获批上市及处于临床开发阶段的PCSK9靶向药物
据NextPharma数据库显示，除了获批上市的 依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），目前全球有多款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段。国内有多家公司的项目处于II/III期临床，如君实生物的ongericimab（抗体）、信达生物的tafolecimab（抗体）、康融东方的ebronucimab（抗体）、西威埃医药的CVI-LM001（小分子）、恒瑞医药的SHR1209（抗体）。值得一提的是，君实生物、信达生物以及恒瑞医药均有PD-1抗体获批上市。这项最新的研究成果或许会成为他们开发“PD-1抗体+ PCSK9抗体”这一全新联合治疗方案的重要参考。
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