BTK,即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase),是B细胞受体通路重要信号分子,在B细胞的各个发育阶段表达,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用,是针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
当前,BTK抑制剂已经上市的产品共有4款,分别是:伊布替尼、阿卡替尼、tirabrutinib和泽布替尼。然而,市场表现仍然是伊布替尼一家独大,2020年将突破100亿美元大关,持续担当BTK领域的“仙界领袖”。正所谓,人红是非多,后起之星都在努力着将伊布替尼拉下神坛。在下月即将召开的62届美国血液学会(ASH)年会上,包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼以及二代BTK抑制剂LOXO-305等都带来了各自修炼成果。作为首登仙位的伊布替尼,虽然存在选择性等一些问题,但却牢牢把控着市场脉搏,也未停止自身的进阶之路。至今,伊布替尼已经获批了包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤等6个适应症,同时也在探索联合用药解决自身的耐药问题等。本届会议伊布替尼也带来多项研究成功,但更多的是长期随访数据。阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼在本届ASH会议也是众多研究发布,限于篇幅我们不能全部收列于此,仅对这几款上市或即将上的药物进行一次适应症的选择性比较。一、CLL/SLL:伊布替尼 vs阿卡替尼vs 泽布替尼 vs 奥布替尼慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)是BTK产品的重要领域,上市的4款产品中,3个覆盖该适应症,处于国内上市审批阶段的奥布替尼也将该适应症与MCL一起作为首发领域。Long-Term Efficacy of First-Line Ibrutinib Treatment for ChronicLymphocytic Leukemia (CLL)With 4 Years of Follow-Up in Patients With TP53 Aberrations (del(17p) or TP53Mutation): A Pooled Analysis From 4 Clinical Trials
伊布替尼在CLL/SLL一线治疗的多个随机Ⅲ期研究中显示出显著的PFS和OS获益。基于单药或联合治疗的报告进一步证明,伊布替尼在一线和复发/难治性携带TP53异常的患者有良好的PFS益处,但长期预后数据有限。通过收集4项临床数据PCYC-1122e,PCYC-1130,ECOG1912 和RESONATE-2,研究人员进行了汇总分析,以评估伊布替尼一线治疗伴TP53异常CLL患者的长期疗效和安全性。最终89例患者纳入合并分析。45例患者接受伊布替尼单药治疗,44例患者接受伊布替尼联合抗CD20药物治疗。中位随访时间为50个月,中位PFS未达到(95%CI:67个月-not estimable;图1A)。48个月时,PFS率为79%,OS率为88%(图1B)。伊布替尼治疗的中位持续时间为46个月。≥3级的不良事件包括感染、高血压、心房颤动和大出血。在平均4年的随访中,伊布替尼一线治疗TP53异常CLL显示了持续的功效,展现了较高的PFS和OS。尽管TP53异常患者仍有进展的风险,但伊布替尼一线治疗已部分克服了这一高危人群的不良预后,4年PFS率和OS率分别为79%和88%。Outcomes of First-Line Ibrutinib in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) and High-Risk Genomic Features with up to 6.5 Years Follow-up:Integrated Analysis of Two Phase 3 Studies (RESONATE-2and iLLUMINATE)
今年ASH会议上,伊布替尼除了上面的数据分析之外,仍有很多。在这项分析中,研究者再次纳入RESONATE-2研究,并结合另外一项Ⅲ期研究(iLLUMINATE),汇总分析了基于伊布替尼(ibr)或苯丁酸氮芥(clb)一线治疗的498名患者,中位随访时间为49.1 个月的预后结果。结果显示,伊布替尼治疗对有/无高风险基因组特征患者的PFS和ORR获益具有相似性,并证实了基于ibr的治疗相比clb(±obinutuzumab)有明显的PFS和ORR获益,治疗效果与细胞遗传学和突变风险特征无关,包括具有未突变IGHV、NOTCH1突变以及del(17p)/ TP53/BIRC3突变的最高风险分类。Real-World Outcomes of Patients Treated with Single-Agent Ibrutinib forChronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): A Systematic Review andMeta-Analysis
房颤、出血和真菌感染等不良事件是导致伊布替尼停药的主要原因。真实世界研究提示,与临床试验相比,临床实践中与伊布替尼相关的不良事件发生率更高,剂量减少和停药更常见,尽管存在相互矛盾的证据。确实,在本届ASH会议上,也有伊布替尼停药后仍可以获得长期治疗获益的研究披露。该研究旨在系统回顾和分析伊布替尼治疗CLL患者的真实毒性和耐受性,从4458篇标题和摘要中筛选出25篇全文研究进行Meta分析。任何出血发生率为5.4-54.1次/100人年,严重出血的发生率为0-6.4次/100人年,感染率为每9.2-49.8次/100人年,心房纤颤的发生率为2.5-26.0次/100人年。通过中等质量研究的meta分析,每100人/年的房颤风险汇总估计为7.0(95%CI 5.8,8.2),剂量减少的概率从每100人每年15.1到26.8次不等,并且剂量减少不会影响结果。停药率为6.4至55.2次(100人/年),停药最常见的原因是不良事件。需要注意的是,由于患者特征和结果确定的异质性,该研究存在许多局限性。其他有关伊布替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。Acalabrutinib Vs Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximabin Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Ascend Final Results
阿卡替尼(acala)是一种新一代、高选择性的共价BTK抑制剂,已被美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,包括复发/难治性(R/R)CLL。在预先的ASCEND中期分析中,对R/R CLL患者单独使用acala与艾德拉尼(Id)加利妥昔单抗(R)(IdR)或苯达莫司汀(B)加R(BR)的有效性和安全性进行了分析,本次报告了该研究的最终结果。这项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究共招募310例患者(acala,n=155;IdR,n=119;BR,n=36),中位年龄67岁( del(17p)16%,del(11q)27%,Rai 3/4 42%)。中位随访22个月时,阿卡替尼相比IdR/BR显著延长了研究者评估的PFS(中位数:NR vs 16.8 m;HR:0.27,P <0.0001);阿卡替尼组和IdR/BR组的18月PFS率分别为82%和48%,ORR分别为80%和84%。常见不良事件(AEs)如下表所示,AEs导致患者停药的概率分别为16%(acala)、56%(IdR)和17%(BR)。其他有关阿卡替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。泽布替尼在本届ASH也即将公布多项CLL/SLL领域的研究进展,为便于药物间的对比,本文仅描述单药治疗研究,其他有关泽布替尼在该领域的研究进展请参见ASH网站摘要。Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naïve (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) with del(17p): Follow-up Results from Arm C of the SEQUOIA (BGB-3111-304) Trial
泽布替尼SEQUOIA研究队列C(Arm C)是一项大型队列研究,针对携带del(17p)的TN CLL/SLL患者开展。中位随访10个月的数据分析已经在2019年发表,本次报告了针对这一队列的最新安全性和有效性分析。截至2020年4月15日,入组109名患者的中位随访时间为18.2个月,97例患者仍在接受泽布替尼治疗。最佳总缓解率(ORR)为94.5%(3.7%完全缓解[CR]或未完全骨髓恢复的CR,87.2%部分缓解[PR],3.7%伴淋巴细胞增多的PR,4.6%疾病稳定,0.9%疾病进展)。中位无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DoR)和总体生存期(OS)数据尚未成熟。通过长期随访,≥10%的治疗相关不良事件(AEs)包括挫伤、上呼吸道感染、中性粒细胞减少/中性粒细胞减少、腹泻、恶心、便秘、皮疹、背痛、咳嗽、关节痛和疲劳。泽布替尼单药治疗del(17p)TN CLL / SLL pts的随访结果显示,在该高危人群的反应持久性强,预估的18个月PFS、DoR和OS率分别为88.6%,84.0%和95.1%,且一般耐受性良好,由于AE导致的停药率低。这些数据支持泽布替尼在高危疾病患者一线治疗中的潜在效用。奥布替尼(Orelabrutinib,ICP-022)也是一种新型、高选择性的不可逆BTK抑制剂,目前处于国内上市申请的审评阶段。此前报道的I/II期数据显示,奥布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有高生物利用度,每天口服150 mg,24小时内BTK占有率约为100%,并展现了出色的安全性和疗效。Updated Results from the Phase II Study of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small CellLeukemia
本次会议上公布了奥布替尼对中国R/R CLL/SLL患者的长期治疗后评价。该研究是一项开放、多中心、II期研究,共纳入80例R/R CLL(n=70)/SLL(n=10)患者,中位随访时间为14.3个月。对于经过至少12个周期治疗的患者,独立审评委员会(IRC)评估的ORR为91.3%,CR率、PR率和PR-L率分别为10.0%、63.8%和17.5%,中位DOR和PFS尚未达到。预估的12个月DOR、PFS、OS率分别为77.1%、81.1%和86.3%。Del(17p)和/或TP53突变、Del(11q)和未突变IGHV患者的ORR分别为100%、94.7%和93.9%。安全性方面,大多数AEs为轻度至中度,与首次报道的安全性相似,未发现新的毒性问题。这项扩展的研究的更新数据进一步证实了奥布替尼治疗R/R CLL患者具有较高的CR率、持久应答和可耐受的安全性。其他有关奥布替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。基于FDA资料和本届会议数据,BTK抑制剂单药针对CLL/SLL的有效性数据列于下表:注:1y:表示1年;m表示Median(95%Cl);以上数据对比主要基于FDA资料(若已批准相关适应症)及本次会议更新和披露数据,为方便对比,对试验有所筛选,并不代表产品对该适应症的最终成熟数据,也不构成对相关产品优劣性的判断依据,仅供读者参考(下同)。二、MCL:奥布替尼 vs 伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼套细胞淋巴瘤(MCL)同样是已上市BTK药物的重要竞争领域,伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼均是基于加速批准用于2线及以上MCL治疗。以下根据本届会议摘要,仅整理奥布替尼在该适应症中的进展数据,并根据伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的上市(FDA)资料进行简单分析。Long-Term Safety and Efficacy of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study
今年ASH上披露了一项奥布替尼单药治疗中国复发/难治套细胞淋巴瘤的开放、多中心、两个阶段的II期研究数据,该研究共纳入106名患者(IV期为73.6%,III期为20.8%),中位随访时间为15.0个月。根据方案分析,87.9%的患者达到了ORR,93.9%患者实现了疾病控制。未达到其他评估终点的中位时间(DOR、PFS、OS),12个月的DOR率为73.7%,PFS和OS率分别为70.8%和88.7%。研究人员预计,随着治疗时间的延长,深度反应的发生率会更高。进一步的分析表明,奥布替尼在所有亚组(年龄、性别、状态、阶段、既往治疗等)中均有效,且与中位随访10.5个月的安全性数据相比,不良事件发生率仅略有增加,安全性特征基本一致。基于FDA资料和本届会议奥布替尼数据,BTK抑制剂单药针对MCL的有效性数据列于下表:至于BTK其他适应症,如华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等,目前的竞争态势仍不是很激烈,鉴于篇幅,本次会议相关内容不再整理。值得一提的是,BTKi在相同适应症的竞争过程中,不仅要考虑药物的治疗效果(ORR/PFS/OS),还应最大程度改善安全性并考虑药物的经济学价值。相关研究者在本届ASH会议上披露了伊布替尼vs阿卡替尼的安全性分析和伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼的经济学评价。Adverse Events in Clinical Trials of Ibrutinib and Acalabrutinib for B-Cell Lymphoproliferative Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
研究者检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库截止至2019年11月15日的全文文献,最终纳入27项前瞻性临床试验(包括12项多中心单臂、9项多中心随机、5项单中心单臂和1项单中心随机),分析了17种与相关药物的不良反应和停药率。来自3207名患者的数据分为3组:伊布替尼、伊布替尼加CD20抗体组和阿卡替尼组,采用增强贝叶斯网络Meta分析和Meta分析。伊布替尼最常见(>20%)的所有等级AEs为腹泻(46%)、肌痛/关节痛(37%)、疲劳(33%)、咳嗽(26%)、贫血(23%)、血小板减少症(22%)和发热( 21%)。阿卡替尼最常见的所有等级AEs为头痛(37%)、腹泻(30%)、周围性水肿(21%)、疲劳(20%)和肌痛/关节痛(16%)。最常见的任何等级心血管AEs在伊布替尼为出血/淤青(32%)、高血压(23%)和房颤(9%),在阿卡替尼则是出血/淤青(41%)和高血压(6%,95%1-11%)。伊布替尼组与伊布替尼加抗CD20抗体的AE发生率相似,因此将数据汇总分析。在所有AEs中,伊布替尼治疗组的任何级别头痛(12% vs 37%)和感染(35% vs 57%)发生率存在显著差异,阿卡替尼组的任何级别肌痛/关节痛(16% vs 37%)、贫血(6% vs 23%)、血小板减少症(5% vs22%)和高血压(6% vs 23%)也有显著差异。对中位随访时间和年龄进行校正后,阿卡替尼和伊布替尼之间的出血/淤青率和任何级别感染率均无显著差异。但是,任何级别的高血压(OR 0.26, p<0.0001)、3级高血压(OR 0.15, p<0.0001)、任何级别的房颤(OR 0.35, p=0.0012)、3级房颤(OR 0.04, p=0.0009)和3级感染(OR 0.62, p=0.003)有显著差异。与伊布替尼相比,阿卡替尼似乎具有整体改善的安全性,对于贫血、血小板减少症和心血管AEs尤其如此。四、经济学评价:伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼Economic Evaluation of Ibrutinib Versus Acalabrutinib Versus Zanubrutinib for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
第一代BTKi(伊布替尼)和第二代BTKi(阿卡替尼和泽布替尼)在治疗R/R MCL方面相比常规疗法显著提高了疗效和安全性。在没有头对头临床试验直接比较的情况下,间接比较提示一、二代BTKi在安全性和功效方面可能存在差异。研究人员使用来自第二代BTKi的I/II期临床试验证据,从美国付费者的角度评估了伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼在治疗R/RMCL患者中的成本效果。这项分析是在患者整个生命周期中进行,以健康效用作为结局指标,对每一种治疗方案进行成本分析,基于PFS的生命年(LY)以及基于PFS的质量调整生命年(QALY)的统计计算。通过基本和概率敏感性分析对增量成本-效果比(ICER)和增量成本-效用比(ICUR)进行了估算。如表中所示,阿卡替尼和泽布替尼相比伊布替尼有更好的临床预后,基于PFS的增量LY分别为1.61和0.98,基于PFS的增量QALY分别为1.27和0.77。与伊布替尼相比,阿卡替尼和泽布替尼增加的成本分别为110,931美元和64,624美元(QALYg)。在概率分析中,增量成本-效果比(阿卡替尼为61,689美元/LYg,泽布替尼为53,438美元/LYg)和增量成本-效用比(阿卡替尼为86,750美元/QALYg,泽布替尼为82,897美元/QALYg)均低于美国肿瘤治疗支付意愿(WTP)的阈值(100,000-150,000美元/QALYg)。成本效果可接受曲线表明,阿卡替尼、泽布替尼和伊布替尼具有成本效果的概率分别为50%,34%和16%。相较于上市药物,临床在研的BTKi同样备受关注,尤其在适应症的拓展上,比如多发性硬化症。然而,既然是血液病学会,恐怕临床研究中最受关注的非二代BTKi莫属。本届会议上,二代BTK抑制剂LOXO-305带来了两项研究成果。LOXO-305, A Next Generation, Highly Selective,Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from thePhase 1/2 BRUIN Study
尽管共价BTKi具有显著的疗效,但可能因产生耐药性或不良事件而导致治疗失败。存在BTK半胱氨酸结合位点(C481)突变的情况下,共价BTKi的活性也会明显降低或消失。此外,口服生物利用度低,半衰期短的药理缺陷也可能导致BTK靶标覆盖率不理想。为了解决这些局限性,开发了一种高选择性、非共价的BTKi LOXO-305,可抑制野生型(WT)和C481突变的BTK,且具有低nM效价。BRUIN试验即旨在确定LOXO-305在B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和早期疗效。BRUIN是一项多中心I/II期临床试验,招募了186例接受过> 2种先前疗法的晚期B细胞恶性肿瘤患者(94 CLL/SLL、38 MCL、19 DLBCL、17WM、6 FL、5 MZL和7其他[B-PLL和Richter转化]),接受7个剂量水平(25mg至300mg QD)治疗。在QD≥100mg的剂量给予LOXO-305时,表现出较高的口服暴露量,在整个给药间隔中超过BTK IC90,没有DLT或剂量减少。与LOXO-305的选择性一致,≥10%的患者(n=186)唯一出现的任何级别的不良事件是疲劳(16%)和腹泻(15%)。在25 mgQD的首剂水平观察到治疗反应,选择200mg QD作为RP2D用于将来的研究。至数据截止日期,94名CLL/SLL患者中仍有88 例(94%)接受治疗,65例可评估疗效。所有患者的中位随访时间为3个月,应答者为6.7个月。结果显示:ORR为57%(23例PR、14例PR-L、26例SD、1例PD和1例NE),尚有29例正在等待初次放射学评估。正如共价BTK抑制剂所观察到的,随着时间的延迟,反应会加深。在随访至少6个月的患者中(n=26),ORR为77%。且客观反应率不受BTK C481突变存在与否、BTKi停药原因或先前治疗类别影响。随访时间最长的患者已接受治疗13.5个月,目前仍在进行中。在另一个会议摘要中,同样是基于BRUIN研究报告了针对疾病亚型的有效性分析,结果显示了相似的疗效和安全性。在以RP2D(200mg QD)开始的20例可评估疗效MCL患者中,ORR达到了65%;在15例WM疗效可评估患者中,ORR为60%,并且在接受过BTKi治疗的亚组中也达到60%。可见,经过多次先前治疗后,包括采用共价BTKi和BCL2抑制剂,LOXO-305在预后不良的CLL/SLL患者中仍显示出有希望的疗效。重要的是,LOXO-305的活性不仅限于具有BTK C481突变的患者,具有广泛的治疗指数,并有良好的耐受性。纵观阿卡替尼、泽布替尼上市以来,均处于缓慢的放量过程。首先,或许与获批适应症有关,泽布替尼在美国仅获批二线MCL,虽然阿卡替尼在去年增加了CLL/SLL适应症,但相较于伊布替尼,这两个药物的治疗领域本就不占优势。况且,MCL、CLL/SLL本就不是超大瘤种,阿卡替尼、泽布替尼的全球进展也落后于伊布替尼。尽管基于本次会议披露数据,阿卡替尼在安全性和经济学评价中优于伊布替尼,但想要从伊布替尼手中“抢夺市场”,阿卡替尼、泽布替尼都有很长的道路要走。其次,国内市场仍有待培育、挖掘和开发。中国虽然同样是发病率低,但人口基数大,老龄化加速,市场仍存在增量。然而,根据医药魔方IPM数据显示,伊布替尼2019年国内销售数据不足1亿美元,对于今年6月获批的泽布替尼来说,在“前有狼(伊布替尼),后有虎(奥布替尼)”中采取合适的操作技术和推广策略将更加重要。第三,国内市场目前仅获批伊布替尼、泽布替尼,奥布替尼有望于近期获批上市,阿卡替尼仍未提交上市申请。可以预见,更激烈的竞争将在泽布替尼和奥布替尼之间展开。奥布替尼目前一直在强调其高有效率,正如本届会议披露的结果所显示,在R/R CLL/SLL中无论是整体人群还是亚组,客观反应率确实很高,甚至可以说优于泽布替尼,但高反应率可能并未全部转化为治疗获益,泽布替尼在预估1年PFS率上展现了更优(非显著)的趋势。不过,这两款药物走的都是有条件审批上市,也就是说数据尚未成熟,目前的优劣并不能预判最终的胜出,仍然需要开展Ⅲ期临床来证明自己。第四,中国的国情异于国外,商业保险覆盖率低,农村低收入人群占据更大的比例。药品能否纳入医保报销范围,就显得尤为重要,而伊布替尼已经通过谈判率先进入医保。不在同一个竞争平台,必然要付出更多代价。今年PD-1各家的“虎视眈眈”也足以佐证,甚至有人猜测,正是医保之争酿造了PD-1的“黑天鹅”事件。泽布替尼今年能否进入医保,且看近期谈判结果。
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