BTK，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase），是B细胞受体通路重要信号分子，在B细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，是针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。
当前，BTK抑制剂已经上市的产品共有4款，分别是：伊布替尼、阿卡替尼、tirabrutinib和泽布替尼。然而，市场表现仍然是伊布替尼一家独大，2020年将突破100亿美元大关，持续担当BTK领域的“仙界领袖”。正所谓，人红是非多，后起之星都在努力着将伊布替尼拉下神坛。在下月即将召开的62届美国血液学会（ASH）年会上，包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼以及二代BTK抑制剂LOXO-305等都带来了各自修炼成果。作为首登仙位的伊布替尼，虽然存在选择性等一些问题，但却牢牢把控着市场脉搏，也未停止自身的进阶之路。至今，伊布替尼已经获批了包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤等6个适应症，同时也在探索联合用药解决自身的耐药问题等。本届会议伊布替尼也带来多项研究成功，但更多的是长期随访数据。阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼在本届ASH会议也是众多研究发布，限于篇幅我们不能全部收列于此，仅对这几款上市或即将上的药物进行一次适应症的选择性比较。一、CLL/SLL：伊布替尼 vs阿卡替尼vs 泽布替尼 vs 奥布替尼慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）是BTK产品的重要领域，上市的4款产品中，3个覆盖该适应症，处于国内上市审批阶段的奥布替尼也将该适应症与MCL一起作为首发领域。Long-Term Efficacy of First-Line Ibrutinib Treatment for ChronicLymphocytic Leukemia （CLL）With 4 Years of Follow-Up in Patients With TP53 Aberrations （del（17p） or TP53Mutation）: A Pooled Analysis From 4 Clinical Trials
伊布替尼在CLL/SLL一线治疗的多个随机Ⅲ期研究中显示出显著的PFS和OS获益。基于单药或联合治疗的报告进一步证明，伊布替尼在一线和复发/难治性携带TP53异常的患者有良好的PFS益处，但长期预后数据有限。通过收集4项临床数据PCYC-1122e，PCYC-1130，ECOG1912 和RESONATE-2，研究人员进行了汇总分析，以评估伊布替尼一线治疗伴TP53异常CLL患者的长期疗效和安全性。最终89例患者纳入合并分析。45例患者接受伊布替尼单药治疗，44例患者接受伊布替尼联合抗CD20药物治疗。中位随访时间为50个月，中位PFS未达到（95%CI:67个月-not estimable；图1A）。48个月时，PFS率为79%，OS率为88%（图1B）。伊布替尼治疗的中位持续时间为46个月。≥3级的不良事件包括感染、高血压、心房颤动和大出血。在平均4年的随访中，伊布替尼一线治疗TP53异常CLL显示了持续的功效，展现了较高的PFS和OS。尽管TP53异常患者仍有进展的风险，但伊布替尼一线治疗已部分克服了这一高危人群的不良预后，4年PFS率和OS率分别为79%和88%。Outcomes of First-Line Ibrutinib in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL） and High-Risk Genomic Features with up to 6.5 Years Follow-up:Integrated Analysis of Two Phase 3 Studies （RESONATE-2and iLLUMINATE）
今年ASH会议上，伊布替尼除了上面的数据分析之外，仍有很多。在这项分析中，研究者再次纳入RESONATE-2研究，并结合另外一项Ⅲ期研究（iLLUMINATE），汇总分析了基于伊布替尼（ibr）或苯丁酸氮芥（clb）一线治疗的498名患者，中位随访时间为49.1 个月的预后结果。结果显示，伊布替尼治疗对有/无高风险基因组特征患者的PFS和ORR获益具有相似性，并证实了基于ibr的治疗相比clb（±obinutuzumab）有明显的PFS和ORR获益，治疗效果与细胞遗传学和突变风险特征无关，包括具有未突变IGHV、NOTCH1突变以及del（17p）/ TP53/BIRC3突变的最高风险分类。Real-World Outcomes of Patients Treated with Single-Agent Ibrutinib forChronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL）: A Systematic Review andMeta-Analysis
房颤、出血和真菌感染等不良事件是导致伊布替尼停药的主要原因。真实世界研究提示，与临床试验相比，临床实践中与伊布替尼相关的不良事件发生率更高，剂量减少和停药更常见，尽管存在相互矛盾的证据。确实，在本届ASH会议上，也有伊布替尼停药后仍可以获得长期治疗获益的研究披露。该研究旨在系统回顾和分析伊布替尼治疗CLL患者的真实毒性和耐受性，从4458篇标题和摘要中筛选出25篇全文研究进行Meta分析。任何出血发生率为5.4-54.1次/100人年，严重出血的发生率为0-6.4次/100人年，感染率为每9.2-49.8次/100人年，心房纤颤的发生率为2.5-26.0次/100人年。通过中等质量研究的meta分析，每100人/年的房颤风险汇总估计为7.0（95％CI 5.8，8.2），剂量减少的概率从每100人每年15.1到26.8次不等，并且剂量减少不会影响结果。停药率为6.4至55.2次（100人/年），停药最常见的原因是不良事件。需要注意的是，由于患者特征和结果确定的异质性，该研究存在许多局限性。其他有关伊布替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。Acalabrutinib Vs Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximabin Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Ascend Final Results
阿卡替尼（acala）是一种新一代、高选择性的共价BTK抑制剂，已被美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，包括复发/难治性（R/R）CLL。在预先的ASCEND中期分析中，对R/R CLL患者单独使用acala与艾德拉尼（Id）加利妥昔单抗（R）（IdR）或苯达莫司汀（B）加R（BR）的有效性和安全性进行了分析，本次报告了该研究的最终结果。这项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究共招募310例患者（acala，n=155；IdR，n=119；BR，n=36），中位年龄67岁（ del（17p）16％，del（11q）27％，Rai 3/4 42％）。中位随访22个月时，阿卡替尼相比IdR/BR显著延长了研究者评估的PFS（中位数：NR vs 16.8 m；HR：0.27，P <0.0001）；阿卡替尼组和IdR/BR组的18月PFS率分别为82％和48％，ORR分别为80％和84％。常见不良事件（AEs）如下表所示，AEs导致患者停药的概率分别为16％（acala）、56％（IdR）和17％（BR）。其他有关阿卡替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。泽布替尼在本届ASH也即将公布多项CLL/SLL领域的研究进展，为便于药物间的对比，本文仅描述单药治疗研究，其他有关泽布替尼在该领域的研究进展请参见ASH网站摘要。Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naïve （TN） Chronic Lymphocytic Leukemia （CLL） or Small Lymphocytic Lymphoma （SLL） with del（17p）: Follow-up Results from Arm C of the SEQUOIA （BGB-3111-304） Trial
泽布替尼SEQUOIA研究队列C（Arm C）是一项大型队列研究，针对携带del（17p）的TN CLL/SLL患者开展。中位随访10个月的数据分析已经在2019年发表，本次报告了针对这一队列的最新安全性和有效性分析。截至2020年4月15日，入组109名患者的中位随访时间为18.2个月，97例患者仍在接受泽布替尼治疗。最佳总缓解率（ORR）为94.5％（3.7％完全缓解[CR]或未完全骨髓恢复的CR，87.2％部分缓解[PR]，3.7％伴淋巴细胞增多的PR，4.6％疾病稳定，0.9％疾病进展）。中位无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）和总体生存期（OS）数据尚未成熟。通过长期随访，≥10％的治疗相关不良事件（AEs）包括挫伤、上呼吸道感染、中性粒细胞减少/中性粒细胞减少、腹泻、恶心、便秘、皮疹、背痛、咳嗽、关节痛和疲劳。泽布替尼单药治疗del（17p）TN CLL / SLL pts的随访结果显示，在该高危人群的反应持久性强，预估的18个月PFS、DoR和OS率分别为88.6％，84.0％和95.1％，且一般耐受性良好，由于AE导致的停药率低。这些数据支持泽布替尼在高危疾病患者一线治疗中的潜在效用。奥布替尼（Orelabrutinib，ICP-022）也是一种新型、高选择性的不可逆BTK抑制剂，目前处于国内上市申请的审评阶段。此前报道的I/II期数据显示，奥布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有高生物利用度，每天口服150 mg，24小时内BTK占有率约为100％，并展现了出色的安全性和疗效。Updated Results from the Phase II Study of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small CellLeukemia
本次会议上公布了奥布替尼对中国R/R CLL/SLL患者的长期治疗后评价。该研究是一项开放、多中心、II期研究，共纳入80例R/R CLL（n=70）/SLL（n=10）患者，中位随访时间为14.3个月。对于经过至少12个周期治疗的患者，独立审评委员会（IRC）评估的ORR为91.3％，CR率、PR率和PR-L率分别为10.0％、63.8％和17.5％，中位DOR和PFS尚未达到。预估的12个月DOR、PFS、OS率分别为77.1％、81.1％和86.3％。Del（17p）和/或TP53突变、Del（11q）和未突变IGHV患者的ORR分别为100％、94.7％和93.9％。安全性方面，大多数AEs为轻度至中度，与首次报道的安全性相似，未发现新的毒性问题。这项扩展的研究的更新数据进一步证实了奥布替尼治疗R/R CLL患者具有较高的CR率、持久应答和可耐受的安全性。其他有关奥布替尼在该领域的研究进展请参与ASH网站摘要。基于FDA资料和本届会议数据，BTK抑制剂单药针对CLL/SLL的有效性数据列于下表：注：1y：表示1年；m表示Median（95%Cl）；以上数据对比主要基于FDA资料（若已批准相关适应症）及本次会议更新和披露数据，为方便对比，对试验有所筛选，并不代表产品对该适应症的最终成熟数据，也不构成对相关产品优劣性的判断依据，仅供读者参考（下同）。二、MCL：奥布替尼 vs 伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼套细胞淋巴瘤（MCL）同样是已上市BTK药物的重要竞争领域，伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼均是基于加速批准用于2线及以上MCL治疗。以下根据本届会议摘要，仅整理奥布替尼在该适应症中的进展数据，并根据伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的上市（FDA）资料进行简单分析。Long-Term Safety and Efficacy of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Multicenter， Open-Label， Phase II Study
今年ASH上披露了一项奥布替尼单药治疗中国复发/难治套细胞淋巴瘤的开放、多中心、两个阶段的II期研究数据，该研究共纳入106名患者（IV期为73.6％，III期为20.8％），中位随访时间为15.0个月。根据方案分析，87.9％的患者达到了ORR，93.9％患者实现了疾病控制。未达到其他评估终点的中位时间（DOR、PFS、OS），12个月的DOR率为73.7％，PFS和OS率分别为70.8％和88.7％。研究人员预计，随着治疗时间的延长，深度反应的发生率会更高。进一步的分析表明，奥布替尼在所有亚组（年龄、性别、状态、阶段、既往治疗等）中均有效，且与中位随访10.5个月的安全性数据相比，不良事件发生率仅略有增加，安全性特征基本一致。基于FDA资料和本届会议奥布替尼数据，BTK抑制剂单药针对MCL的有效性数据列于下表：至于BTK其他适应症，如华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等，目前的竞争态势仍不是很激烈，鉴于篇幅，本次会议相关内容不再整理。值得一提的是，BTKi在相同适应症的竞争过程中，不仅要考虑药物的治疗效果（ORR/PFS/OS），还应最大程度改善安全性并考虑药物的经济学价值。相关研究者在本届ASH会议上披露了伊布替尼vs阿卡替尼的安全性分析和伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼的经济学评价。Adverse Events in Clinical Trials of Ibrutinib and Acalabrutinib for B-Cell Lymphoproliferative Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
研究者检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库截止至2019年11月15日的全文文献，最终纳入27项前瞻性临床试验（包括12项多中心单臂、9项多中心随机、5项单中心单臂和1项单中心随机），分析了17种与相关药物的不良反应和停药率。来自3207名患者的数据分为3组：伊布替尼、伊布替尼加CD20抗体组和阿卡替尼组，采用增强贝叶斯网络Meta分析和Meta分析。伊布替尼最常见（>20％）的所有等级AEs为腹泻（46％）、肌痛/关节痛（37％）、疲劳（33％）、咳嗽（26％）、贫血（23％）、血小板减少症（22％）和发热（ 21％）。阿卡替尼最常见的所有等级AEs为头痛（37％）、腹泻（30％）、周围性水肿（21％）、疲劳（20％）和肌痛/关节痛（16％）。最常见的任何等级心血管AEs在伊布替尼为出血/淤青（32％）、高血压（23％）和房颤（9％），在阿卡替尼则是出血/淤青（41％）和高血压（6％，95％1-11％）。伊布替尼组与伊布替尼加抗CD20抗体的AE发生率相似，因此将数据汇总分析。在所有AEs中，伊布替尼治疗组的任何级别头痛（12％ vs 37％）和感染（35％ vs 57％）发生率存在显著差异，阿卡替尼组的任何级别肌痛/关节痛（16％ vs 37％）、贫血（6％ vs 23％）、血小板减少症（5％ vs22％）和高血压（6％ vs 23％）也有显著差异。对中位随访时间和年龄进行校正后，阿卡替尼和伊布替尼之间的出血/淤青率和任何级别感染率均无显著差异。但是，任何级别的高血压（OR 0.26， p<0.0001）、3级高血压（OR 0.15， p<0.0001）、任何级别的房颤（OR 0.35， p=0.0012）、3级房颤（OR 0.04， p=0.0009）和3级感染（OR 0.62， p=0.003）有显著差异。与伊布替尼相比，阿卡替尼似乎具有整体改善的安全性，对于贫血、血小板减少症和心血管AEs尤其如此。四、经济学评价：伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 泽布替尼Economic Evaluation of Ibrutinib Versus Acalabrutinib Versus Zanubrutinib for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma
第一代BTKi（伊布替尼）和第二代BTKi（阿卡替尼和泽布替尼）在治疗R/R MCL方面相比常规疗法显著提高了疗效和安全性。在没有头对头临床试验直接比较的情况下，间接比较提示一、二代BTKi在安全性和功效方面可能存在差异。研究人员使用来自第二代BTKi的I/II期临床试验证据，从美国付费者的角度评估了伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼在治疗R/RMCL患者中的成本效果。这项分析是在患者整个生命周期中进行，以健康效用作为结局指标，对每一种治疗方案进行成本分析，基于PFS的生命年（LY）以及基于PFS的质量调整生命年（QALY）的统计计算。通过基本和概率敏感性分析对增量成本-效果比（ICER）和增量成本-效用比（ICUR）进行了估算。如表中所示，阿卡替尼和泽布替尼相比伊布替尼有更好的临床预后，基于PFS的增量LY分别为1.61和0.98，基于PFS的增量QALY分别为1.27和0.77。与伊布替尼相比，阿卡替尼和泽布替尼增加的成本分别为110,931美元和64,624美元（QALYg）。在概率分析中，增量成本-效果比（阿卡替尼为61,689美元/LYg，泽布替尼为53,438美元/LYg）和增量成本-效用比（阿卡替尼为86,750美元/QALYg，泽布替尼为82,897美元/QALYg）均低于美国肿瘤治疗支付意愿（WTP）的阈值（100,000-150,000美元/QALYg）。成本效果可接受曲线表明，阿卡替尼、泽布替尼和伊布替尼具有成本效果的概率分别为50%，34%和16%。相较于上市药物，临床在研的BTKi同样备受关注，尤其在适应症的拓展上，比如多发性硬化症。然而，既然是血液病学会，恐怕临床研究中最受关注的非二代BTKi莫属。本届会议上，二代BTK抑制剂LOXO-305带来了两项研究成果。LOXO-305， A Next Generation， Highly Selective，Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from thePhase 1/2 BRUIN Study
尽管共价BTKi具有显著的疗效，但可能因产生耐药性或不良事件而导致治疗失败。存在BTK半胱氨酸结合位点（C481）突变的情况下，共价BTKi的活性也会明显降低或消失。此外，口服生物利用度低，半衰期短的药理缺陷也可能导致BTK靶标覆盖率不理想。为了解决这些局限性，开发了一种高选择性、非共价的BTKi LOXO-305，可抑制野生型（WT）和C481突变的BTK，且具有低nM效价。BRUIN试验即旨在确定LOXO-305在B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和早期疗效。BRUIN是一项多中心I/II期临床试验，招募了186例接受过> 2种先前疗法的晚期B细胞恶性肿瘤患者（94 CLL/SLL、38 MCL、19 DLBCL、17WM、6 FL、5 MZL和7其他[B-PLL和Richter转化]），接受7个剂量水平（25mg至300mg QD）治疗。在QD≥100mg的剂量给予LOXO-305时，表现出较高的口服暴露量，在整个给药间隔中超过BTK IC90，没有DLT或剂量减少。与LOXO-305的选择性一致，≥10％的患者（n=186）唯一出现的任何级别的不良事件是疲劳（16％）和腹泻（15％）。在25 mgQD的首剂水平观察到治疗反应，选择200mg QD作为RP2D用于将来的研究。至数据截止日期，94名CLL/SLL患者中仍有88 例（94％）接受治疗，65例可评估疗效。所有患者的中位随访时间为3个月，应答者为6.7个月。结果显示：ORR为57％（23例PR、14例PR-L、26例SD、1例PD和1例NE），尚有29例正在等待初次放射学评估。正如共价BTK抑制剂所观察到的，随着时间的延迟，反应会加深。在随访至少6个月的患者中（n=26），ORR为77％。且客观反应率不受BTK C481突变存在与否、BTKi停药原因或先前治疗类别影响。随访时间最长的患者已接受治疗13.5个月，目前仍在进行中。在另一个会议摘要中，同样是基于BRUIN研究报告了针对疾病亚型的有效性分析，结果显示了相似的疗效和安全性。在以RP2D（200mg QD）开始的20例可评估疗效MCL患者中，ORR达到了65％；在15例WM疗效可评估患者中，ORR为60％，并且在接受过BTKi治疗的亚组中也达到60％。可见，经过多次先前治疗后，包括采用共价BTKi和BCL2抑制剂，LOXO-305在预后不良的CLL/SLL患者中仍显示出有希望的疗效。重要的是，LOXO-305的活性不仅限于具有BTK C481突变的患者，具有广泛的治疗指数，并有良好的耐受性。纵观阿卡替尼、泽布替尼上市以来，均处于缓慢的放量过程。首先，或许与获批适应症有关，泽布替尼在美国仅获批二线MCL，虽然阿卡替尼在去年增加了CLL/SLL适应症，但相较于伊布替尼，这两个药物的治疗领域本就不占优势。况且，MCL、CLL/SLL本就不是超大瘤种，阿卡替尼、泽布替尼的全球进展也落后于伊布替尼。尽管基于本次会议披露数据，阿卡替尼在安全性和经济学评价中优于伊布替尼，但想要从伊布替尼手中“抢夺市场”，阿卡替尼、泽布替尼都有很长的道路要走。其次，国内市场仍有待培育、挖掘和开发。中国虽然同样是发病率低，但人口基数大，老龄化加速，市场仍存在增量。然而，根据医药魔方IPM数据显示，伊布替尼2019年国内销售数据不足1亿美元，对于今年6月获批的泽布替尼来说，在“前有狼（伊布替尼），后有虎（奥布替尼）”中采取合适的操作技术和推广策略将更加重要。第三，国内市场目前仅获批伊布替尼、泽布替尼，奥布替尼有望于近期获批上市，阿卡替尼仍未提交上市申请。可以预见，更激烈的竞争将在泽布替尼和奥布替尼之间展开。奥布替尼目前一直在强调其高有效率，正如本届会议披露的结果所显示，在R/R CLL/SLL中无论是整体人群还是亚组，客观反应率确实很高，甚至可以说优于泽布替尼，但高反应率可能并未全部转化为治疗获益，泽布替尼在预估1年PFS率上展现了更优（非显著）的趋势。不过，这两款药物走的都是有条件审批上市，也就是说数据尚未成熟，目前的优劣并不能预判最终的胜出，仍然需要开展Ⅲ期临床来证明自己。第四，中国的国情异于国外，商业保险覆盖率低，农村低收入人群占据更大的比例。药品能否纳入医保报销范围，就显得尤为重要，而伊布替尼已经通过谈判率先进入医保。不在同一个竞争平台，必然要付出更多代价。今年PD-1各家的“虎视眈眈”也足以佐证，甚至有人猜测，正是医保之争酿造了PD-1的“黑天鹅”事件。泽布替尼今年能否进入医保，且看近期谈判结果。
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