Science子刊：如何提高PD-1抗体疗效？敲除自噬基因Rb1cc1有戏！

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法为癌症治疗带来了巨大的改变，但肿瘤细胞对这类疗法的耐药性是阻碍疗法进一步发展的巨大挑战。控制肿瘤细胞对T细胞杀伤敏感性的分子机制仍有待进行充分鉴定。

自噬是细胞碎片被重新利用来制造新成分的过程，这种废物处理系统对正常细胞的生存非常重要。在一项新研究中，Regeneron的研究人员发现自噬也可以保护肿瘤细胞免于免疫系统的杀伤作用。

他们利用CRISPR筛选技术确定了一个自噬相关基因Rb1cc1，敲除Rb1cc1能使肿瘤细胞更易被T细胞杀死，提升小鼠中免疫检查点抑制剂的治疗效果。这项成果于12月18日发表在Science Immunology上。

来源：Science Immunology

为了确定哪些基因调控着肿瘤对T细胞杀伤的敏感性，研究人员在小鼠结肠腺癌细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选。他们发现炎性分子TNF-α诱导的凋亡信号传导是T细胞杀伤肿瘤细胞的关键信号通路。

来源：Science Immunology

进一步的研究发现，肿瘤细胞的自噬过程似乎保护着它们免受T细胞杀伤导致的死亡。研究人员将3个关键的自噬基因Rb1cc1、Atg9a和Atg12进行了敲除，发现肿瘤细胞对T细胞的杀伤变得敏感。

来源：Science Immunology

而且在存在TNF-α阻断抗体的情况下，敲除Rb1cc1、Atg9a或Atg12对癌细胞的杀伤作用非常有限，这说明自噬的保护作用主要是通过TNF-α通路介导的。Rb1cc1、Atg9a或Atg12的敲除也显著增加了TNF-α诱导的细胞死亡。

来源：Science Immunology

在乳腺癌小鼠模型中，研究人员测试了自噬基因失活是否会提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应性。结果表明，敲除小鼠体内的Rb1cc1会导致肿瘤细胞死亡增加。而且在与PD-1和CTLA-4抗体联用后观察到小鼠体内敲除Rb1cc1的肿瘤完全消退，对照组肿瘤仅受到适度的生长抑制。在结肠癌小鼠模型中也观察到了类似的结果。

来源：Science Immunology

在敲除Rb1cc1基因的肿瘤中，TNF-α受体的同时敲除会限制肿瘤对免疫疗法的敏感性，这表明TNF-α和自噬是T细胞杀伤癌细胞的关键因素。

来源：Science Immunology

总的来说，这项研究揭示了自噬在癌症中的新作用，为利用自噬抑制剂提升更多患者中免疫治疗药物的疗效提供了可能。

参考资料：

1# Tara M. Y., Claudia R., Elizabeth P., et al. Autophagy protects tumors from T cell–mediated cytotoxicity via inhibition of TNFα-induced apoptosis. Science Immunology (2020)

2# Regeneron scientists target cell recycling to boost cancer immunotherapy（来源：FierceBiotech）

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