等待15年的突破！双特异性抗体革新眼科anti-VEGF疗法，每4个月注射1次

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种会影响到人们需要清晰中央视力的日常活动（比如阅读）的眼部疾病，该疾病进展到晚期则称为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），或者叫做湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD)，病理表现为新生和异常的血管在黄斑下不受控制地生长，导致肿胀、出血和/或纤维化，造成快速和严重的视力丧失。

新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）

nAMD是60岁以上人群失明的主要原因，在美国大约有110万例nAMD患者。随着人口老龄化加速，预计在全球和美国都还会影响到更多的人群。当前临床上针对nAMD的标准疗法是眼球玻璃体内注射血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。

尽管anti-VEGF疗法已大大降低了nAMD引起的视力丧失风险，但是这种疗法的局限性也很明显，一方面，眼球注射给药需要在医院由医生操作，频繁注射会有较重的治疗负担，而且患者每次注射不仅要克服恐惧心理，同时面临感染风险，以上会导致现实世界治疗不足的问题，造成患者视力结局不理想；另一方面，anti-VEGF疗法可以有效抑制新生血管，但是对导致nAMD的炎症的减轻作用有限。因此nAMD患者迫切需要更为有效、作用更为持久的新疗法。

制药公司在nAMD新疗法的开发上首先考虑到的便是降低注射频率。比如从雷珠单抗到阿柏西普（VEGFR-Fc融合蛋白），由于后者可以结合VEGF-A的所有亚型，亲和力可以到达雷珠单抗的100倍，能够长期维持眼内的anti-VEGF活性，给药频率可以做到每2个月1次（前3个月每月1次），目前是nAMD的标准疗法，2020年销售额达到79.09亿美元。

诺华开发的Beovu（brolucizumab）在2019年10月8日迎来了FDA的批准，Brolucizumab移植了一个anti-VEGF-A抗体的互补决定区，是一个单链抗体片段(scFv)。由于scFv是最小的抗体功能单元，相比于大分子可以实现更高摩尔剂量给药，并且组织穿透力更强。而解剖学也证实了Brolucizumab的低分子量和高浓度梯度可以增加病变部位的药物分布，能够更有效地控制病变，成为首个治疗nAMD只需要每3个月注射1次的anti-VEGF疗法，2020年全球销售额为1.90亿美元。

毫无疑问，Beovu是nAMD临床治疗的重大突破，将注射频率从每年6次降低为每年4次可以极大减轻患者的治疗负担，但是从治疗策略和药物作用机制上看，anti-VEGF疗法作为nAMD的标准手段已经有15年没有更新了。这一局面将会被罗氏的双特异性抗体药物faricimab（RG7716）打破。

Faricimab是首个针对眼科疾病开发的双特异性抗体，目前进展至III期阶段，为全球最快。Faricimab同时靶向作用于血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素2（Ang-2）这两条不同的信号通路。从生物学机制上看，VEGF-A和Ang-2信号会使血管不稳定，诱导形成新生血管和促进炎症。Faricimab在阻断VEGF/VEGFR信号有效控制新生血管形成的同时，也能抑制Ang-2信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症，与单纯anti-VEGF疗法相比，用于治疗多种视网膜疾病就可以实现减少眼部注射给药频率，改善患者的远期视力结局。

罗氏将faricimab视为未来取代Lucentis的项目，目前在同步开发faricimab治疗nAMD、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的适应证，均已进展至III期阶段，对标的也是临床标准疗法阿柏西普。

针对nAMD适应证，罗氏开展了代号为TENAYA (NCT03823287) 和LUCERNE (NCT03823300)的两项III期研究。这两项全球多中心、随机、双盲III期研究采用相同的试验设计，分别在671例和658例nAMD患者中评估faricimab和阿柏西普的疗效和安全性差异。

研究均设置faricimab 6mg（每2个月、3个月或者4个月1次，根据第20周和第24周疾病活动程度评估确定）和阿柏西普2mg（每2个月1次）两个给药组。研究的主要终点是第48周最佳矫正视力（BCVA）评分较基线的平均变化，次要终点包括安全性，faricimab 组每2个月、3个月或4个月1次的受试者比例，BCVA评分较基线增高和避免降低15个字母以上受试者比例，黄斑中心区视网膜厚度较基线的变化。

2月12日，罗氏在血管生成、渗出和变性2021年研讨会召开前夕公布了上述两项III期研究的详细数据。结果显示，faricimab在治疗第48周的视觉敏锐度（BCVA评分）较基线的改善程度均不劣于阿柏西普，在TENAYA研究和LUCERNE研究中分别改善5.8和6.6个字母，而阿柏西普组为5.1和6.6个字母，到达了主要终点。

TENAYA研究中，faricimab治疗组nAMD患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为45.7%（144/315），每3个月1次给药的比例为34%（107/315）；LUCERNE研究中，faricimab治疗组在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为44.9%（142/316），每3个月1次给药的比例为32.9%（104/316）。相当于接受faricimab治疗的患者近80%在1年时能够实现每3个月或更长时间间隔的注射给药。此外，每4个月1次faricimab在黄斑中心区视网膜厚度降低方面也不劣于每2个月注射1次阿柏西普。

糖尿病性黄斑水肿（DME）是另一种威胁视力的眼科疾病，faricimab同样在两项III期研究中取得了不劣于阿柏西普的结果。

糖尿病性黄斑水肿（DME）

DME是糖尿病性视网膜病变（DR）的一种并发症。糖尿病患者因为血糖过高，对眼部血管造成损伤，会导致血液和/或体液渗入视网膜，就会造成糖尿病性视网膜病变（DR）的发生，表现视网膜部分区域的肿胀和血液供给阻断。如果如果血管损伤和渗漏发生在视网膜的中央区域，就会引起黄斑水肿，即糖尿病性黄斑水肿。DME如果不加以干预治疗，会严重威胁到视力，影响生活质量。目前全球大约有2100万DME患者，美国大约有75万患者。随着糖尿病患者人数的增加，DME患者的数量预计还会增加，也需要anti-VEGF之外更加有效、更加长效的治疗方案。

针对DME适应证，罗氏开展了代号为YOSEMITE (NCT03622580) 和RHINE (NCT03622593)的两项III期研究。这两项全球多中心、随机、双盲III期研究采用相同的试验设计，分别在940例和951例DME患者中评估faricimab和阿柏西普的疗效和安全性差异。

研究均设置3个给药组，分别是faricimab 6mg（个体化给药间隔，最长4个月，根据疾病严重程度确定）、faricimab 6mg（每2个月1次）和阿柏西普2mg（每2个月1次）。研究的主要终点是第52周最佳矫正视力（BCVA）评分较基线的平均变化，次要终点包括安全性，faricimab 个体化给药间隔组组第52周时实现每1个月、2个月、3个月或4个月1次的受试者比例，第52周时糖尿病视网膜疾病严重程度较基线改善2个等级以上的受试者比例，BCVA评分较基线增高和避免降低15个字母以上受试者比例，黄斑中心区视网膜厚度较基线的变化。

结果显示，faricimab 6mg个体化给药间隔组、faricimab 6mg每2个月1次组DME患者的视觉敏锐度（BCVA评分）改善均不劣于阿柏西普每2个月1次。在YOSEMITE研究中，三组的视力敏锐度较基线分别平均增加11.6，10.7和10.9个字母，在RHINE研究中则分别平均增加10.8，11.8和10.3个字母。

YOSEMITE研究中，faricimab个体化给药间隔组DME患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为52.8%（151/286），每3个月1次给药的比例为21%（60/286）；RHINE研究中，faricimab个体化给药间隔组DME患者在第1年时能够实现每4个月1次给药的比例为51% (157/308)，每3个月1次给药的比例为20.1% (62/308)；相当于接受faricimab个体化间隔给药的DME患者超过70%能够在治疗1年时实现每3个月或更长时间间隔的注射给药。

Faricimab是首个在治疗DME和nAMD的III期研究中达到4个月间隔给药的药物，而且具有良好的耐受性，没有任何新发或预期之外的安全性事件。罗氏计划2021年向全球药监机构同时提交faricimab针对这两项适应证的上市申请。如果获批， faricimab将是15年来nAMD患者的首个新疗法，也将是DME患者近10年来的首个新疗法，这绝对会是激动人心的一个时刻。

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